包含阿兹夫定的抗肿瘤药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种包含阿兹夫定和EGFR/TKI抑制剂的药物组合物，本发明专利技术的药物组合物在抗肿瘤方面表现出较好的协同作用，并且可以延缓耐药性产生，提高疗效和安全性，从而达到延长患者生存期的目标。延长患者生存期的目标。

【技术实现步骤摘要】
包含阿兹夫定的抗肿瘤药物组合物


[0001]本专利技术属于药物领域，具体地涉及一种包含阿兹夫定的抗肿瘤药物组合物。

技术介绍

[0002]脱氧胞苷激酶(DCK)是一种具有广泛的底物特异性的酶，它可以磷酸化嘧啶和嘌呤脱氧核苷，是脱氧核苷酸生物合成补救途径中的关键酶,能够维持正常DNA代谢并磷酸化多种抗病毒和抗癌的核苷类似物药物,这些药物只有在磷酸化后才能被活化,从而抑制肿瘤生长。在过去的几十年里,细胞凋亡被广泛研究,针对细胞凋亡的放射治疗策略成为肿瘤治疗的重要手段之一。
[0003]阿兹夫定是一种广谱RNA病毒抑制剂，作为一种人工合成的病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的核苷类似物，在细胞内代谢成具有抗病毒活性的5
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三磷酸盐代谢物(阿兹夫定三磷酸盐)，能特异性作用于新冠病毒聚合酶(RdRp)，其靶点是病毒的RdRp，可在宿主细胞中，通过抑制RdRp的活性，阻断RNA链的合成和复制。2021年7月，阿兹夫定片在我国获批上市，用于治疗高病毒载量的成年HIV
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1感染患者，2022年7月，阿兹夫定被批准用于治疗新型冠状病毒感染。
[0004]专利文献CN201010506595.X公开了阿兹夫定用于治疗肿瘤，例如结肠癌、肝癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病、淋巴瘤等。发现，阿兹夫定对多种人癌细胞及动物移植性肿瘤均具有明显的抑制作用。
[0005]EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体
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例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。EGFR的过度表达已在许多人类恶性疾病中报道，包括膀胱癌、脑肿瘤、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾脏癌。在许多情况下，EGFR的过度表达与患者的预后不良有关。
[0006]肺癌是发病率最高的癌种之一，其中约85％为非小细胞肺癌(NSCLC)。据统计，2020年全球新发肺癌人数220万，肺癌死亡人数180万，约占癌症相关死亡人数18％，且5年生存率仅为10％
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20％。据统计，全球不同国家地区NSCLC患者中大约10％
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40％出现表皮生长因子受体(EGFR)突变，靶向EGFR是非小细胞肺癌重要的治疗策略。临床上，使用EGFR抑制剂已成为EGFR突变阳性的非小细胞肺癌一线治疗标准疗法。
[0007]第一代EGFR抑制剂是可逆的竞争性抑制，代表药物为吉非替尼，厄洛替尼。然而50
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60％的患者在1
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2年后出现获得性耐药，其主要分子机制为EGFR发生T790M突变导致耐药。第二代EGFR抑制剂为共价抑制剂，代表药物为阿法替尼，疗效较第一代EGFR抑制剂更优，但患者仍然会产生T790M突变导致的耐药。第三代EGFR抑制剂主要针对T790M耐药突变
进行设计，代表药物为奥西替尼，但使用1年左右会产生C797S突变导致的耐药。目前，全球正在开发新型EGFR抑制剂，以解决EGFR抑制剂的耐药问题。中国人口基数巨大，吸烟群体众多，肺癌发病率较其他国家更高，因此开发新型肺癌治疗药物对提高我国肺癌患者的5年生存率具有更重要的意义。
[0008]多机制联合用药是延缓乃至规避肿瘤药物耐药发生的重要策略。基于当前非小细胞肺癌的治疗策略和EGFR抑制剂的研究进展，多机制的非小细胞肺癌组合药物，延缓耐药性产生，提高疗效和安全性，从而达到延长患者生存期的目标。

技术实现思路

[0009]本公开提供一种阿兹夫定与EGFR抑制剂的药物组合产品，以及该药物组合物产品在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
[0010]本专利技术的药物组合物相比于各单药，具有以下优点：
[0011]1.联用后提高了各单药的抑制肿瘤作用；
[0012]2.延缓耐药性产生，提高疗效和安全性，从而达到延长患者生存期的目标。
[0013]为了解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供了一种药物组合产品，其包括：
[0014](i)阿兹夫定或其药学上可接受的盐，立体异构体或者同位素衍生物；
[0015](ii)EGFR/TKI抑制剂。
[0016]在本专利技术的优选技术方案中，其中，所述的EGFR/TKI抑制剂选自奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、哆希替尼、奥莫替尼、埃克替尼、吡咯替尼、达克替尼、阿法替尼、奈拉替尼、拉帕替尼、ABT
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414、伐利替尼、HLX
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07、替司伐替尼、泰利替尼、琥珀酸依帕替尼、S
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222611、氟美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、泊齐替尼中的任意一种或其任意地组合。
[0017]在本专利技术的优选技术方案中，其中，所述的EGFR/TKI抑制剂选自奥希替尼、哆希替尼或其组合。
[0018]在本专利技术的优选技术方案中，其中，所述的(i)和(ii)同时、分开、顺序给药或者所述的(i)和(ii)存在于同一剂型中。
[0019]除此之外，本专利技术还提供了一种上述的药物组合产品，用于治疗肿瘤有关的疾病。
[0020]在本专利技术的优选技术方案中，其中，所述的肿瘤有关的疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、非小细胞肺癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌，优选非小细胞肺癌。
[0021]在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1
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100mg，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自1
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100mg。
[0022]本公开中所述的阿兹夫定的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合产品，其包括：(i)阿兹夫定或其药学上可接受的盐，立体异构体或者同位素衍生物；(ii)EGFR/TKI抑制剂。2.根据权利要求1所述的药物组合产品，其中，所述的EGFR/TKI抑制剂选自奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、哆希替尼、奥莫替尼、埃克替尼、吡咯替尼、达克替尼、阿法替尼、奈拉替尼、拉帕替尼、ABT
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414、伐利替尼、HLX
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07、替司伐替尼、泰利替尼、琥珀酸依帕替尼、S
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222611、氟美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、泊齐替尼中的任意一种或其任意地组合。3.根据权利要求1或2所述的药物组合产品，其中，所述的EGFR/TKI抑制剂选自奥希替尼、哆希替尼或其组合。4.根据权利要求1

【专利技术属性】
技术研发人员：李磐，贾丽敏，秦志勇，王朝阳，
申请(专利权)人：河南真实生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：