嘧啶酮衍生物及其用于中和趋化因子的生物活性的用途制造技术

本发明专利技术的一个主题是具有通式(I)的化合物：

Pyrimidinone Derivatives and Their Applications in Neutralizing the Biological Activities of Chemokines

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶酮衍生物及其用于中和趋化因子的生物活性的用途
本专利技术涉及新的嘧啶酮衍生物及其用于中和趋化因子，尤其是趋化因子CXCL12的生物活性的用途。更具体地，本专利技术涉及所述化合物用作药理学工具或用作药物，尤其是用于预防和/或治疗炎症和炎症性疾病、免疫和自身免疫性疾病、疼痛相关疾病、遗传性疾病和/或癌症的用途。
技术介绍
趋化因子是小蛋白质，在脊椎动物的各种组织的发育和功能中起关键作用。作为一个相当普遍的规则，趋化因子和它们的G蛋白偶联受体显示冗余和结合多样性，即，几种趋化因子可以结合相同的受体，而少数趋化因子发挥关键且非冗余的稳态作用。在成人中，它们在正常和病理条件下调节白细胞的定向迁移。它们与非常多的疾病相关，包括慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病(红斑狼疮)、癌症、动脉粥样硬化和AIDS，并且它们的受体代表可成药的靶标。实际上，经典药物设计策略旨在发现趋化因子受体配体，主要是拮抗剂，以调节相关功能。然而，由于趋化因子受体冗余，许多拮抗剂令人失望地在临床试验中失败。趋化因子CXCL12在正常和病理情况下起关键作用，包括大脑发育、造血作用和慢性炎症1。最近，已经用原始的作用机制产生了一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.13 EP 16305908.21.具有通式(I)的化合物：其药学上可接受的盐或其互变异构形式，其中A代表选自以下的环基或杂环基：所述环基或杂环基可以用选自以下的取代基取代：选自F、I、Cl或Br的卤素；(C1-C10)烷基；OR，其中R代表H、(C1-C10)烷基、CF3；CONHR’，其中R’代表H、(C1-C6)烷基-NH2、与选自以下的饱和或不饱和的环状或杂环化合物共价连接的二价烃基(-CH2-)n：环丙基(C3H5-)、环丁基(C4H7-)、环戊基(C5H9-)、环己基(C6H11-)、吗啉基哌嗪基、哌嗪基盐苯基(C6H5-)、苄基(C6H5CH2-)、苯乙炔基(C6H5CH2CH2-)、甲苯基(C6H4CH3-)、二甲苯基(C6H3(CH3)2-)、亚苄基(C6H5CH＝CH-)、苯甲酰基(C6H5CO)、联苯基(或二苯基)(C12H9-)、萘基(C10H7-)或四唑基COORa，其中Ra代表H、(C1-C10)烷基；NRaR’a，其中Ra和R’a独立地代表H、(C1-C10)烷基；CN；与选自以下的饱和或不饱和的环状或杂环化合物共价连接的二价烃基(-CH2-)n：环丙基(C3H5-)、环丁基(C4H7-)、环戊基(C5H9-)、环己基(C6H11-)、吗啉基哌嗪基、哌嗪基盐苯基(C6H5-)、苄基(C6H5CH2-)、苯乙炔基(C6H5CH2CH2-)、甲苯基(C6H4CH3-)、二甲苯基(C6H3(CH3)2-)、亚苄基(C6H5CH＝CH-)、苯甲酰基(C6H5CO)、联苯基(或二苯基)(C12H9-)、萘基(C10H7-)或四唑基且n是0-5的整数；Y代表H；(C1-C10)烷基；(CO)(C1-C10)烷基；选自苯基、苄基、苯乙炔基、甲苯基、二甲苯基、亚苄基和苯甲酰的芳基；X代表O、NH或CO；·当X代表O或NH时，则B1和B2各自独立地是H、(C1-C10)烷基；CO(C1-C10)烷基；CF3；(CH2)mNRaRb；P(O)(OH)2；(CH2)pOCO(C1-C10)烷基；CO(CH2)pNRaRb；COCH[(CH2)nOH][NRaRb]；COCH[(CH2)nNRaRb][NRaRb]；COCH[(CH2)nNRaRb][NHCORa]；COCH[(C1-C10)烷基][NRaRb]；COCH(Rd)NH(Re)_；与选自以下的饱和或不饱和的环状或杂环化合物共价连接的二价烃基(-CH2-)n：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、吗啉基盐、哌嗪基、哌嗪基盐、苯基、苄基、苯乙炔基、甲苯基、二甲苯基、亚苄基、苯甲酰基、联苯基、萘基或四唑基；磺酸盐；羧酸盐；一个或多个氨基酸，例如赖氨酸或丝氨酸；其中m是2-5的整数，p是1-5的整数，n是0-5的整数，Ra和Rb各自独立地是H、(C1-C10)烷基，且Rd和Re各自独立地是H、(C1-C10)烷基、(CH2)nNRaRb、COCH3，·当至少一个X代表CO时，则与所述CO连接的B1和/或B2独立代表(C1-C10)烷基；ORc；C6H5；(PO)(OH)2；与选自以下的饱和或不饱和的环状或杂环化合物共价连接的(CH2)n基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、吗啉基盐、哌嗪基、哌嗪基盐、苯基、苄基、苯乙炔基、甲苯基、二甲苯基、亚苄基、苯甲酰基、联苯基、萘基、四唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；其中Rc是H、(C1-C10)烷基、选自苯基、苄基、苯乙炔基、甲苯基、二甲苯基、亚苄基或苯甲酰基的芳基；且n是如前所定义，B3、B4、B5各自独立地是H；选自F、I、Cl或Br的卤素；(C1-C10)烷基；OR；CONHR’；COORa；CN；与选自以下的饱和或不饱和的环状或杂环化合物共价连接的二价烃基(-CH2-)n：环丙基(C3H5-)、环丁基(C4H7-)、环戊基(C5H9-)、环己基(C6H11-)、吗啉基哌嗪基、哌嗪基盐苯基(C6H5-)、苄基(C6H5CH2-)、苯乙炔基(C6H5CH2CH2-)、甲苯基(C6H4CH3-)、二甲苯基(C6H3(CH3)2-)、亚苄基(C6H5CH＝CH-)、苯甲酰基(C6H5CO)、联苯基(或二苯基)(C12H9-)、萘基(C10H7-)或四唑基其中R代表H、(C1-C10)烷基、CF3；R’代表H、(C1-C6)烷基-NH2、与选自以下的饱和或不饱和的环状或杂环化合物共价连接的二价烃基(-CH2-)n：环丙基(C3H5-)、环丁基(C4H7-)、环戊基(C5H9-)、环己基(C6H11-)、吗啉基哌嗪基、哌嗪基盐苯基(C6H5-)、苄基(C6H5CH2-)、苯乙炔基(C6H5CH2CH2-)、甲苯基(C6H4CH3-)、二甲苯基(C6H3(CH3)2-)、亚苄基(C6H5CH＝CH-)、苯甲酰基(C6H5CO)、联苯基(或二苯基)(C12H9-)、萘基(C10H7-)或四唑基Ra和n是如前所定义，前提是当X代表O时，则B1和B2不同时代表(C1-C10)烷基，和前提是式(I)不是4-(1,2-二氢-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-氧代嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲酸。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是具有下式的苯基：其中A1、A2、A3、A4、A5各自独立地是H；选自F、I、Cl或Br的卤素；(C1-C10)烷基；OR，其中R代表H、(C1-C10)烷基、CF3；CONHR’，其中R’＝H、(C1-C6)烷基-NH2、与选自以下的饱和或不饱和的环状或杂环化合物共价连接的二价烃基(-CH2-)n：环丙基(C3H5-)、环丁基(C4H7-)、环戊基(C5H9-)、环己基(C6H11-)、吗啉基哌嗪基、哌嗪基盐苯基(C6H5-)、苄基(C6H5CH2-)、苯乙炔基(C6H5CH2CH2-)、甲苯基(C6H4CH3-)、二甲苯基(C6H3(CH3)2-)、亚苄基(C6H5CH＝CH-)、苯甲酰基(C6H5CO)、联苯基(或二苯基)(C12H9-)、萘基(C10H7-)或四唑基COORa，其中Ra代表H、(C1-C10)烷基；NRaR’a，其中Ra和R’a独立代表H、(C1-C10)烷基；CN；与选自以下的饱和或不饱和的环状或杂环化合物共价连接的二价烃基(-CH2-)n：环丙基(C3H5-)、环丁基(C4H7-)、环戊基(C5H9-)、环己基(C6H11-)、吗啉基哌嗪基、哌嗪基盐苯基(C6H5-)、苄基(C6H5CH2-)、苯乙炔基(C6H5CH2CH2-)、甲苯基(C6H4CH3-)、二甲苯基(C6H3(CH3)2-)、亚苄基(C6H5CH＝CH-)、苯甲酰基(C6H5CO)、联苯基(或二苯基)(C12H9-)、萘基(C10H7-)或四唑基且n是0-5的整数。3.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·伯内特，N·弗罗萨德，JL·加尔兹，C·吉尼亚贝尔，M·希伯特，F·西蒙尼，S·穆勒，
申请(专利权)人：国家科学研究中心，国家医疗保健研究所，斯特拉斯堡大学，巴黎第十一大学，奥克斯境遇化学国际研究中心，
类型：发明
国别省市：法国,FR