一种阿哌沙班的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：1)式II化合物在水和有机溶剂两相体系下与式III化合物反应，得到式IV化合物；2)式IV化合物在碱和相转移催化剂条件下环合反应，得到式V化合物；3)式V通过氨解反应得到式I阿哌沙班。本发明专利技术操作简单、成本低、适用于大规模工业化生产。

A preparation method of apisaban

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班的制备方法
本专利技术涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种阿哌沙班(Apixaban)的制备方法。
技术介绍
阿哌沙班的化学名称是：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并(3,4-c)吡啶-3-甲酰胺的制备方法，化学文摘号：503612-47-3，其结构式如下：阿哌沙班(BMS-562247)是由百时美-施贵宝(Bristol-MyersSquibb)和辉瑞(Pfizer)联合研发的抗凝血药物，于2011年5月获准欧盟上市，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症事件(VTE)。2012年12月，阿哌沙班片相继在美国、日本、加拿大获得批准，用于非瓣膜性房颤成年患者预防卒中和全身性栓塞，2014年3月美国增加适应症：髋关节或膝关节择期置换手术预防静脉血栓栓塞事件。2014年7月和8月，分别在欧盟和美国增加了适应症：用于成年患者治疗深静脉血栓形成和肺动脉血栓栓塞症以及预防深静脉血栓形成和肺动脉血栓栓塞症复发。阿哌沙班能预防血栓，但出血的不良反应低于华法林；同时，在众多凝血因子Xa的抑制剂中阿哌沙班表现出高度的选择性，良好的生物利用度和高效的治疗效果，为静脉血栓栓塞提供一种更安全有效的临床治疗选择。目前，阿哌沙班文献报道工艺路线主要有下列7条。2010年公开专利WO2010030983提供了制备阿哌沙班的路线。Scheme1路线以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物1，化合物1依次经过二氯化、消除反应、亲核取代反应得化合物2，化合物2与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物4，化合物4与δ-戊内酰胺反应得化合物5，化合物5在氨的乙二醇溶液中氨解得阿哌沙班I。该路线中，昂贵碘化物的使用，化合物4与δ-戊内酰胺反应的单步收率低，同时采用高温回流反应、氯化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。2003年公开专利WO2003049681提供了制备阿哌沙班的2条路线。Scheme2路线以δ-戊内酰胺为原料经二氯化、消除反应得化合物6，化合物6与吗啉发生亲核取代反应得化合物7，化合物7与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物8，化合物8与化合物1反应，并水解得化合物9，化合物9与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再与过量氨水氨解得阿哌沙班I。该路线中，昂贵碘化物的使用，采用高温回流反应、氯化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。Scheme3路线以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物1，化合物1依次经过二氯化、消除反应、亲核取代反应得化合物2，化合物2与δ-戊内酰胺反应得化合物10，化合物10与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物5，化合物5在甲醇钠的存在下，与甲酰胺反应得阿哌沙班I。该路线中，昂贵碘化物的使用，采用高温回流反应、氯化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。2006美国专利US20060069258和2012年公开专利CN102675314提供了阿哌沙班的制备路线。Scheme4路线以对硝基苯胺和酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物11，化合物11依次经过二氯化、消除反应得化合物12，化合物12与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物13，化合物13催化加氢还原得化合物14，化合物14经酰胺化反应得化合物15，化合物15在强碱条件下环合得化合物5，化合物5在强碱条件下氨解得到阿哌沙班I。该路线中，昂贵金属催化剂钯的使用，采用高温回流反应、氯化反应、氢化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。2011年公开专利CN101967145提供了阿哌沙班的制备路线。Scheme5路线以对硝基苯胺和5-氯戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物11，化合物11依次经过二氯化、消除反应、亲核取代反应得化合物16，化合物16经硫化钠还原得化合物17，化合物17再和5-氯戊酰氯经酰胺化-环合反应得化合物10，化合物10与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物5，化合物5在氨的甲醇溶液中氨解得阿哌沙班I。该路线中，易燃易爆硫化钠的使用，采用高温回流反应、氯化反应、氢化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。2011年公开专利WO2012168364提供了阿哌沙班的制备路线。Scheme6路线以碘代苯衍生物和氯化物为原料，经酮的醚化反应得化合物18，化合物18与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物4，化合物4与δ-戊内酰胺反应的化合物5，化合物5在氨的甲醇溶液中氨解得阿哌沙班I。该路线中，起始物料不易获得，因此该路线不适合工业化生产。2013年公开专利CN103342704A提供了阿哌沙班的制备路线。Scheme7路线以氨基保护的对碘代苯胺衍生物和化合物7偶联反应得化合物19，化合物19与化合物20经[3+2]环合-消除反应得化合物21，化合物21脱氨基保护基得化合物22,化合物22经氨解反应得化合物23，化合物23在碱性条件下与酰氯经酰胺化得化合物24，化合物24环合得阿哌沙班I。该路线中，使用易燃易爆的氢化钠，在最后的环合反应碱性条件下，甲酰胺易水解成羧酸，因此该路线不适合工业化生产。综合上述路线，在制备阿哌沙班的过程中存在路线较长，且涉及高温回流反应、氯化反应、氢化反应等操作，易燃易爆试剂，昂贵金属催化剂，不适合原料药的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种阿哌沙班的制备方法。该方法最大的特点是避免了路线长、高温回流反应、氯化反应、氢化反应等操作，易燃易爆碱试剂，昂贵金属催化剂的缺陷，且操作简单，适用于大规模工业化生产。为了解决上述技术问题，本专利技术制备阿哌沙班的方法，包括以下步骤：1)在水和有机溶剂两相体系下，式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物；其中，式III化合物中的R包括：氯、溴、碘、甲基磺酸酯基、苯基磺酸酯基、对甲基苯基磺酸酯基；式III化合物中的X包括：氯、溴、乙酰氧基、三甲基乙酰氧基；2)在碱和相转移催化剂条件下，式IV化合物进行环合反应，得到式V化合物；3)式V通过氨解反应得到式I化合物阿哌沙班。所述步骤1)中，有机溶剂包括：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮中的一种或多种，优选为丙酮和四氢呋喃，更优选为丙酮；式II化合物与有机溶剂的用量比为：1克式II化合物/5毫升有机溶剂～1克式II化合物/20毫升有机溶剂，优选为1克式II化合物/8毫升有机溶剂～1克式II化合物/12毫升有机溶剂；式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1.05～1:2.00，优选为1:1.10～1:1.30；步骤1)中，所用的碱包括：碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种或多种，优选为碳酸钾、碳酸钠中的一种或他们的混合物，更优选为碳酸钾；步骤1)中，式II化合物与碱的摩尔比为1:1.05～1:2.00，优选为1:1.10～1:1.30；步骤1)中，碱的水溶液质量百分数浓本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在水和有机溶剂两相体系下，式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物；

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在水和有机溶剂两相体系下，式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物；其中，式III化合物中的R选自：氯、溴、碘、甲基磺酸酯基、苯基磺酸酯基、对甲基苯基磺酸酯基；式III化合物中的X选自：氯、溴、乙酰氧基、三甲基乙酰氧基；2)在碱和相转移催化剂条件下，式IV化合物进行环合反应，得到式V化合物；3)式V通过氨解反应得到式I化合物阿哌沙班。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，有机溶剂选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮中的一种或多种；式II化合物与有机溶剂的用量比为：1克式II化合物/5毫升有机溶剂～1克式II化合物/20毫升有机溶剂；式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1.05～1:2.00；所用的碱选自：碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种或多种；式II化合物与碱的摩尔比为1:1.05～1:2.00；碱的水溶液质量百分数浓度为：10％～40％；反应温度为-10℃～60℃；反应时间为0.5～2小时。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述有机溶剂为丙酮和四氢呋喃；式II化合物与有机溶剂的用量比为：1克式II化合物/8毫升有机溶剂～1克式II化合物/12毫升有机溶剂；式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1.10～1:1.30；所用的碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种或他们的混合物；式II化合物与碱的摩尔比为1:1.10～1:1.30；碱的水溶液质量百分数浓度为质量百分数40％；反应温度为-5℃～0℃。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮；所用的碱为碳酸钾。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，所用的碱选自：碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种或多种；式IV化合物与碱的摩尔比为1:1.20～1:4.00；相转移催化剂选自：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、18冠6醚的一种或多种；式IV化合物与相转移催化剂的摩尔比为1:1.20～1:2.00；所用的溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟周钧，万义斌，葛友群，左飞鸿，杨明，余承祥，柒伟超，刘威，杨建国，姚文涛，胡凯璇，刘林华，
申请(专利权)人：江西国药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江西,36