雌激素调节剂化合物及其药用组合物与应用制造技术

本发明专利技术涉及激素受体调节剂技术领域，尤其公开了一种雌激素受体调节剂及其制得的药用组合物。所述雌激素受体调节剂的化合物结构式如下：

Estrogen Regulator Compounds and Their Pharmaceutical Compositions and Applications

【技术实现步骤摘要】
雌激素调节剂化合物及其药用组合物与应用
本专利技术涉及激素受体调节剂
，尤其公开了一种雌激素调节剂化合物及其药用组合物与应用。
技术介绍
随着经济和社会的发展，人民生活水平不断提高，但随之而来的是各种代谢性疾病如糖尿病、高血压、高血脂等发病率持续升高，这些代谢性疾病可造成患者人体器官、多个部位不适和病变，严重影响人们的身体健康和生活质量，也给各国医疗卫生系统带带来沉重的负担。糖尿病可分为I型糖尿病(胰岛素依赖性)和II型糖尿病(非胰岛素依赖性)两种。但它们都具有在禁食或在进食葡萄糖(葡萄糖抵抗测试时)的状态下持续性提升血糖浓度的特性。胰岛素是一种有效调节肌肉、肝和脂肪组织等胰岛素敏感组织内进行葡萄糖和脂质代谢的激素。肌肉、肝和脂肪组织等内的能量代谢调节失常是II型糖尿病病人血糖浓度失常的最重要原因之一。而许多II型糖尿病病人同时伴随着高胰岛素血症。胰岛素抵抗是II型糖尿病的重要发病机制。骨骼肌和肝脏是维持正常血糖平衡的重要的胰岛素效应器官。相关研究已经表明，线粒体功能失常与骨骼肌内胰岛素抵抗密切相关。在II型糖尿病病人的骨骼肌中，线粒体氧化磷酸化基因(OXPHOS)功能明显下调。线粒体氧化磷酸化基因(OXPHOS)则主要通过过氧化物酶体生长活化受体γ.共激活因子PGC1α(peroxisomeproliferat以及-activatedrecept以及γ.coactivat以及-1α.(PGC-1α))转录调控。PGC-1α水平的降低理论上应当可以引发OXPHOS基因表达的下调，减少脂肪酸的氧化，进而引起骨骼肌中的脂质蓄积，最终诱发胰岛素抵抗和II型糖尿病。事实上，PGC-1α失调是潜在糖尿病患者的常见现象。这进一步说明了PGC-1α水平降低是糖尿病发病的重要诱因。雌激素相关受体(Estrogen-RelatedRecept以及s，ERRs)是一类与雌激素受体α(EstrogenRecept以及α)密切相关的核激素受体。ERRs在与其共活因子(co-activat以及)结合时不需要与任何内、外源配体的参与，被认为是构成活化的孤儿核激素受体(constitutivelyactive以及phannuclearh以及monerecept以及s)。研究表明，ERRs包含3种不同的亚型，ERRα、ERRβ和ERRγ。ERRβ主要与生物体发育相关，它的表达在出生后受到严格的控制，仅在肝、胃、骨骼肌、心脏和肾中有少量表达。ERRγ的表达则集中在脊髓和中枢神经系统。ERRα则主要分布在骨骼肌、心脏、肾、肝和脂肪组织等代谢活跃的组织器官中。线粒体氧化磷酸化(mitoCl3ondrialoxidativephosph以及ylation，OXPHOS)是葡萄糖、脂肪等物质代谢产生ATP能量过程中最为关键的步骤。PGC-1是OXPHOS的一个重要调节因子，对骨骼肌和棕色脂肪等组织中热量生成、肌肉细胞中线粒体生物合成和呼吸作用以及骨骼肌纤维类型转变等过程起着重要的调节作用。此外，PGC-1还控制可以编码多种糖异生酶的基因的表达。研究表明，PGC-1水平的降低可以影响葡萄糖和脂肪等能量物质的代谢利用，引起骨骼肌中的脂质蓄积和血糖过剩，最终诱发胰岛素抵抗和II型糖尿病。ERRα是PGC-1α的直接下游靶基因。PGC-1α主要通过与ERRα的直接相互作用，有效调控线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和脂肪酸氧化酶等基因的转录来对OXPHOS过程进行调节。(Mootha，V.K.ProcNatlAcadSciU.SA2004，101，6570-6575)研究表明，在外界信号如禁食、体育锻炼或寒冷等的刺激下，PGC-1α可以促进ERRα表达，并通过与ERRα的结合，诱导ERRα与其自身的基因启动子特定结合位点相结合，进一步促进ERRα的转录。PGC-1α与ERRα的相互作用还可以促进ERRα与PGC-1α其它下游基因启动子特定结合位点相结合，促进这些下游功能基因(如磷酸烯醇丙酮酸酯羧基激酶(phosphoenolpyruvatecarboxykinase(PEPCK))、介质链酰基脱氢酶(mediumCl3ainacyldehydrogenase(MCAD))和丙酮酸脱氢酶激酶4(pyruvatedehydrogenasekinase4(PDK4))等基因)的转录，进而对线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)及脂肪酸氧化进行有效地调控，促进脂肪酸和葡萄糖的代谢利用。通过小分子化合物选择性地调节ERRα和PGC-1α的功能，特别是利用ERRα小分子激动剂，有效地提高线粒体氧化磷酸化基因(OXPHOS)的功能，促进脂肪酸的氧化或减少葡萄糖的利用，可作为治疗糖尿病及相关的肥胖症，高血糖症，低血糖耐受，胰岛素抵抗、高血脂、脂肪肝等代谢性疾病的有效策略。此外，由于ERRα小分子激动剂可以有效的提高PGC-1α基因的表达，增强细胞对胰岛素的敏感性，因此，它们也可以与其它胰岛素增敏剂或胰岛素分泌促进剂类药物联合给药，提高临床效果。通过研究发现，妇女绝经后雌激素水平的降低是其发生骨质疏松的主要诱因。研究表明，造骨细胞中ERR的高表达可以促进骨结节的形成，而利用anti-sense降低ERRα的表达则引起骨结节形成的减少。以此，雌激素相关受体(ERRα、ERRβ和ERRγ等)的小分子激动剂也有可能用于骨质的再生。相反地，对于与骨质生长过快相关的疾病，则也有可能利用雌激素相关受体((ERRα、ERRβ和ERRγ等的小分子抑制剂来治疗。尽管雌激素相关受体((ERRα、ERRβ和ERRγ等)归类为孤儿核激素受体，并持续保持较高活性，近来研究表明，酚基酰基腙类小分子化合物可以有效地与ERRβ和ERRγ的C-端配体结合域结合并上调其功能。而对于可以通过增强PGC1的功能进而提高胰岛素敏感性的ERRα，因此开发小分子雌激素受体调节剂，对提高糖尿病以及与2型糖尿病相关的高血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症的治疗效果具有十分重要的意义。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本专利技术的目的在于提供可以有效激动雌激素相关受体的化合物，该化合物可有效激动如ERRα，β，γ等雌激素相关受体，并使用于治疗代谢性疾病如糖尿病以及与2型糖尿病相关的高血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症等疾病或症状。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种雌激素调节剂化合物，该化合物结构式如下：其中，所述R1选自1）H；2）甲基、乙基、异丙基、叔丁基；3）芳基；其中，所述R2选自1）H；2）甲基、乙基、异丙基、叔丁基；3）芳基；4）C1-C6含氟烷基；其中，所述R3选自1）H；2）甲基、乙基、异丙基、叔丁基；3）甲氧基；4）卤素其中，所述R4选自1）H；2）甲基、乙基、异丙基、叔丁基；3）卤素；4）C3-C8环氧基；5）羟基进一步的，所述的雌激素调节剂化合物中，R1为甲基，R2为苯基，R3为甲氧基，R4为H。进一步的，所述的雌激素调节剂化合物中，R1为甲基，R2为-（4-氯苯基），R3为甲基，R4为H。进一步的，所述的雌激素调节剂化合物中，R1为H，R2为-（2-氯苯基），R3为H，R4为甲基。进一步的，所述的雌激素调节剂化合物中，R1为乙基，R2为-CL32CF3，R3为甲基，R4为羟基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雌激素调节剂化合物，其特征在于：所述雌激素调节剂化合物的化合物结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种雌激素调节剂化合物，其特征在于：所述雌激素调节剂化合物的化合物结构式如下：其中，所述R1选自H；甲基、乙基、异丙基、叔丁基；芳基；其中，所述R2选自H；甲基、乙基、异丙基、叔丁基；芳基；C1-C6含氟烷基；其中，所述R3选自H；甲基、乙基、异丙基、叔丁基；甲氧基；卤素其中，所述R4选自H；甲基、乙基、异丙基、叔丁基；卤素；C3-C8环氧基；羟基。2.根据权利要求1所述的雌激素相关受体调节剂，其特征在于：R1为甲基，R2为苯基，R3为甲氧基，R4为H。3.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：李治寰，张一心，刘冬羽，林立龙，
申请(专利权)人：东莞市恩联干细胞生物科技研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44