一类3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮类衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑甲基喹喔啉‑2(1H)‑酮类化合物的制备方法，该方法是将喹喔啉酮类化合物与二乙酸碘苯在光催化剂作用下进行可见光催化反应，即得3‑甲基喹喔啉酮类化合物；相对现有技术，该合成方法的优势有:1)使用的喹喔啉‑2(1H)‑酮衍生物原料廉价易得，有利于降低成本，2)在室温下经光照就可进行反应，条件温和，且一步得到产物，反应收率高，操作环保，有利于工业生产，3)该方法对官能团适用性好，可以获得各种3‑甲基喹喔啉酮类化合物衍生物。

Preparation of a Class of 3-Methyl Quinoxaline-2(1H) -Ketone Derivatives

【技术实现步骤摘要】
一类3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮类衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种喹喔啉酮类衍生物的合成方法，特别涉及以喹喔啉-2(1H)-酮类化合物与二乙酸碘苯为起始原料，在光催化剂作用下，经光催化一步制备3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮的方法，属于有机合成

技术介绍
甲基是最小的烷基片段，大多数药物分子中都有这一基团，在分子中引入甲基可以改善药物分子的药物溶解性，选择性和代谢活性。在代谢位点的邻位引入甲基，产生空间位阻，可以延长药物半衰期，如辛伐他汀，若药物半衰期太长，药物化学家还能通过引入甲基产生新的代谢位点，缩短药物半衰期，如依托考昔，甲基在药物化学中的影响被称为“magicmethyleffect”。喹喔啉-2(1H)-酮作为一类重要的氮杂环衍生物，其在天然产物，药剂学以及材料科学中的应用已经非常普遍，其中3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物因为其具有可以调控喹喔啉酮生物活性的特性更是吸引了一大批有机化学研究学者的兴趣。例如，化合物A是一种c-met激酶抑制剂(Bioorg.Med.Chem.2015,23,6560)，甲基的引入明显改善了该分子的药物活性。目前喹喔啉-2(1H)-酮C3位的芳基化、酰化、磷酸酯化、氨化以及三氟甲基化等研究都有相关报道，但是关于喹喔啉-2(1H)-酮类化合物C3位直接甲基化却还未见相关报道。
技术实现思路
针对现有技术中对喹喔啉-2(1H)-酮的C3位烷基化反应存在的技术空白，本专利技术的目的是在于提供一种利用光催化反应在温和条件下实现3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮及其衍生物的合成方法，该方法通过使用光催化剂从而避免使用对环境有污染的金属催化剂，同时在常温光照等温和条件下反应，避免高温和其他繁复的操作，且能降低反应成本和能耗，提高反应的效率同时达到绿化化学的目的。为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，式1结构喹喔啉酮类化合物与式2二乙酸碘苯及光催化剂作用下进行可见光催化反应，即得式3结构3-甲基喹喔啉酮类化合物；其中，R1为氢、烷基或芳烷基；R2和R3独立选择氢、烷基、烷氧基、硝基、氨基、酰基、卤素取代基、羟基、氰基或三氟甲基。本专利技术的式1、式2和式3化合物中。R1是氮原子上取代的基团，其可以选择为氢原子，也可以是其他基团取代氢原子，如烷基或芳烷基取代氢。烷基为C1～C8的烷基，可以为直链烷基或者带支链的烷基，或者是环状烷基，具体如甲基、乙基、丁基、异丙基、环己基等等。芳烷基主要是烷基的烷基链上取代有芳基，烷基链的长度为C1～C8，在烷基链的任意碳原子上取代芳基，芳基如苯基、萘基或取代苯基，取代苯基是苯环上含有一些常规的取代基，如C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤素取代基等，最常见的芳烷基如苄基、苯基乙基等等。R2和R3是喹喔啉酮类化合物的苯环上包含的取代基团，R2和R3对喹喔啉酮类化合物C3位烷基化反应影响相对较小，其取代位置可以是苯环上可以取代的任意位置，且其选择范围较广，如氢、烷基、烷氧基、硝基、氨基、酰基、卤素取代基、羟基、氰基或三氟甲基等，当R2或R3选择烷基时，烷基为C1～C8的烷基，可以为直链烷基或者为带支链的烷基，或者是环状烷基，具体如甲基、乙基、丁基、异丙基、环己基等等；R2或R3选择烷氧基时，烷氧基为C1～C8的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、异丁氧基等等；R2或R3选择酰基时，酰基为甲酰基、乙酰基或丙酰基；R2或R3选择卤素取代基时，卤素取代基为氟、氯、溴或碘。优选的方案，喹喔啉-2-酮类衍生物与二乙酸碘苯的摩尔比为：1:1～1:20。较优选为1:1～1:10。优选的方案，喹喔啉-2-酮类衍生物与光催化剂的摩尔比为:1:0.01～1:0.05。较优选的方案，所述光催化剂包括Ru(bpy)3Cl2、曙红B(C20H6Br2N2Na2O9)、水溶伊红(曙红Y,C20H6Br4Na3O5)、醇溶伊红、罗丹明B、食用色素红中至少一种。最优选的光催化剂为Ru(bpy)3Cl2。优选的方案，所述可见光催化反应的条件为：在可见光照射下，于室温反应6～12小时。优选的方案，所述可见光源为功率为3W～24W的LED白光源、蓝光源或绿色光源。较优选的可见光源为功率为12W的LED白光源。优选的方案，所述光催化反应在DMSO、DMF、CHCl3、CH3OH、PEG-200、PEG-400中至少一种反应介质中进行。较优选的反应介质为PEG-200。本专利技术的3-甲基喹啉-2(1H)-酮类化合物的合成路线如下：本专利技术的3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的合成反应机理如下：光催化剂被光激活释放电子，释放的电子被二乙酸碘苯捕获，捕获电子的二乙酸碘苯通过裂解释放甲基自由基，甲基自由基进攻喹喔啉酮类化合物的3位碳，形成中间体A，中间体A被光催化剂夺回电子转化成不稳定的中间体B，中间体B发生分子内重组并释放氢质子，得到目标化合物。相对现有技术，本专利技术的技术方案带来的有益技术效果：本专利技术的通过使用绿色环保的光催化剂从而避免使用对环境有污染的金属催化剂。本专利技术的喹喔啉酮类化合物C3甲基化反应效率高，可以获得高选择性收率。本专利技术的反应条件温和，可以常温光照等温和条件下反应，避免高温和其他繁复的操作，且降低反应成本和能耗。本专利技术对官能团适用性好，可以获得各种3-甲基喹喔啉酮类化合物衍生物，为喹喔啉酮类化合物衍生物的合成提供了一种全新的路径。具体实施方式以下实施例旨在进一步说明本
技术实现思路
，而不是限制本专利技术权利要求保护范围。条件优化实验：具体反应条件按以下进行：在25℃下，在10mL反应管中，依次加入化合物1a(0.2mmol),二乙酸碘苯2a(0.44mmol)，光催化剂,溶剂(1mL),混合均匀，然后在12w白色LED灯照射下，搅拌反应8h。用TLC检测至反应完成后，加入环戊基甲醚(2ml×3)萃取，取上层萃取液，50℃下真空浓缩至无溶剂，得到粗产品，然后用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到产物3aa。为了高产率得到3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮类化合物，根据上述反应条件进行以下对照实验组1～13，对影响反应的一些条件因素进行了考察，主要包括光催化剂的种类、溶剂，具体优化过程见下表：从上表中可以看出，在所有实验采用的光催化剂中Ru(bpy)3Cl2、曙红B、水溶伊红等光催化剂都可以实现3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮类化合物的合成，但是Ru(bpy)3Cl2具有最佳的催化效果。且催化剂的用量在1％左右就可以达到很好的催化效果。对于溶剂的选择，最佳的溶剂为PEG-200；其次，DMF和DMSO也是反应较好的良性溶剂，而乙腈，四氢呋喃及二氯乙烷作为溶剂几乎得不到目标产物。以下具体实施案例1～12均是在优化条件下反应，考察不同取代基团对反应的影响。实施例1在25℃下，在10mL反应管中，依次加入1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮1a(0.2mmol),二乙酸碘苯2a(0.44mmol)，Ru(bpy)3Cl2·6H2O(0.002mmol),PEG-200(1mL),混合均匀，然后在12w白色LED灯照射下，搅拌反应8h。用TLC检测至反应完成后，加入环戊基甲醚(2ml×3)萃取，取上层萃取液，50℃下真空本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑甲基喹喔啉‑2(1H)‑酮类化合物的制备方法，其特征在于：式1结构喹喔啉酮类化合物与式2二乙酸碘苯在光催化剂作用下进行可见光催化反应，即得式3结构3‑甲基喹喔啉酮类化合物；

【技术特征摘要】
1.一种3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：式1结构喹喔啉酮类化合物与式2二乙酸碘苯在光催化剂作用下进行可见光催化反应，即得式3结构3-甲基喹喔啉酮类化合物；其中，R1为氢、烷基或芳烷基；R2和R3独立选择氢、烷基、烷氧基、硝基、氨基、酰基、卤素取代基、羟基、氰基或三氟甲基。2.根据权利要求1所述的一种3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：R1选自烷基时，烷基为C1～C8的烷基；R1选自芳烷基时，芳烷基为苄基或苯基乙基；R2或R3选择烷基时，烷基为C1～C8的烷基；R2或R3选择烷氧基时，烷氧基为C1～C8的烷氧基；R2或R3选择酰基时，酰基为甲酰基、乙酰基或丙酰基；R2或R3选择卤素取代基时，卤素取代基为氟、氯、溴或碘。3.根据权利要求1所述的一种3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：喹喔啉-2(1H)-酮类衍生物与二乙酸碘苯的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭莎，唐琳俐，李碧岚，邹丽，管宗源，
申请(专利权)人：湖南科技学院，
类型：发明
国别省市：湖南,43