去乙酰佛司可林在制备预防和治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种化学物质‑‑去乙酰佛司可林(DFSK)作为AC8亚型酶的激动剂，在预防和治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物或保健品中的用途。DFSK是从药用植物毛喉鞘蕊花中分离到的二萜类化合物，具有较好的成药性质以及较强的激动AC8亚型酶活性。DFSK灌胃给药后可明显改善弹性蛋白酶、香烟烟雾联合脂多糖等诱导大鼠COPD模型的肺功能指标(FEV0.3/FVC等)，显著改善大鼠COPD模型肺组织病理损伤，抑制COPD大鼠血清中多种炎症因子水平。实验结果证明DFSK具有作为预防和治疗COPD的药物新用途。

Application of deacetylfoscolin in preparation of drugs for prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease

【技术实现步骤摘要】
去乙酰佛司可林在制备预防和治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用
本专利技术属于肺部疾病的治疗药物领域，尤其涉及一种二萜类化合物--去乙酰佛司可林在制备预防和治疗慢性阻塞性肺病药物或保健品中的应用。
技术介绍
慢性阻塞性肺病(Chronicobstructivepulmonarydiseases,COPD)是呼吸系统最常见的疾病之一，其临床表现为持续性呼吸系统症状(呼吸困难、咳嗽、咳痰等)及气流受限(肺功能指标FEV1/FVC<0.7)。COPD主要的致病因素包括长期暴露于香烟烟雾、空气污染等有害气体或颗粒、宿主遗传异常等，其病理特征为全身系统性及肺部局部性的慢性炎症反应，炎症反应破坏肺泡，导致气道和血管重塑等。目前COPD被列为全球第四大死亡原因(每年的死亡人数超过300万)，其发病率和死亡率逐年攀升，因此研发预防和治疗此类疾病的新药具有重要意义。去乙酰佛司可林(deacetylforskolin，DFSK)是从药用植物毛喉鞘蕊花(Coleusforskolin)中提取分离得到的二萜类化合物，其结构式如下式所示：DFSK为佛司可林(FSK)的衍生物，体外实验研究证明其具有激动腺苷酸环化酶(AC)的作用(YangWM,etal.ChinOphthalRes.2001,19(1):1-4.)。异佛司可林(ISOF)也是FSK的衍生物，尽管已有研究报道ISOF具有预防和治疗COPD的药理作用(专利公开号CN103860543B)，但DFSK与ISOF的化学结构不同，理化性质有明显差异。目前，尚未见文献报道DFSK具有预防和治疗COPD的功效及其在治疗COPD药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种二萜类化合物去乙酰佛司可林(DFSK)在制备AC8亚型酶的激动剂，特别是预防和治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物或保健品中的应用。所述药物包括去乙酰佛司可林以及药学上可接受的载体。可以为口服剂、注射剂或吸入剂。本专利技术测定了DFSK的理化性质、比较了DFSK和ISOF激动AC8的活性，并在弹性蛋白酶(PPE)、香烟烟雾吸入联合脂多糖(CS-LPS)诱导大鼠COPD两种动物模型上，通过口服灌胃给药DFSK进行实验研究，证明DFSK对PPE及CS-LPS诱导的COPD具有明显的预防和治疗作用。在不同pH的溶液中，DFSK具有良好的平衡溶解度，且DFSK的脂水分配系数较为理想，表明DFSK具有较好的成药性质。此外，在特异表达AC8亚型酶的细胞株上，DFSK激动AC8的活性是ISOF的2倍。在PPE(25U/100g，气管滴入)诱导的大鼠COPD模型上，与模型组比较，DFSK(4、8mg/kg)组FEV0.3/FVC显著升高(P<0.001)，提示DFSK能在一定程度升高肺损伤大鼠通气指标，改善大鼠的肺功能。在CS-LPS诱导的大鼠COPD模型上，与模型组比较，DFSK(2、4mg/kg)组肺组织损伤病变程度明显减轻，肺泡壁破裂减少，肺气肿程度减轻，平均肺泡面积(MAA)减少、平均肺泡数(MAN)增多；清醒动物肺功能检测结果显示，DFSK(2、4mg/kg)组大鼠的PIF、PEF、MV、EF50显著升高(P<0.05)；麻醉动物肺功能检测结果显示，DFSK(2、4mg/kg)组大鼠的Ers、H、FEV0.3、FEV0.3/FVC均显著升高(P<0.05)；血清炎症因子水平检测结果显示，DFSK(2mg/kg)组大鼠血清IL-17、M-CSF、MIP-3α水平显著降低(P<0.05)。结果表明DFSK可明显改善CS-LPS诱导的COPD大鼠模型的肺组织病理损伤及肺功能，抑制COPD大鼠血清中多种炎症因子水平。本专利技术通过比较DFSK和ISOF理化性质的差异，发现DFSK具有较好的成药性质，且其对AC8亚型酶的激活活性是ISOF的2倍；体内实验证明DFSK对弹性蛋白酶、香烟烟雾联合脂多糖诱导的大鼠COPD模型具有很好的干预作用，可用于制备预防和治疗COPD的药物及保健品。附图说明图1：本专利技术实施例4中DFSK对PPE诱导大鼠COPD模型FEV0.3/FVC的影响。组间比较采用单因素方差分析(OneWayAnalysisofVariance)，P<0.05差异有统计学意义。与正常对照组比较，###P<0.001；与模型组比较，**P<0.01，***P<0.001。图2：本专利技术实施例5中DFSK对CS-LPS诱导的大鼠COPD模型肺组织形态结构的影响。A：正常组(control)、B：模型组(model)、C：ROFL1mg/kg组、D：ROFL2mg/kg组、E：DFSK2mg/kg组、F：DFSK4mg/kg组。肺组织在40倍镜下观察得到。图3：本专利技术实施例5中DFSK对CS-LPS诱导的大鼠COPD模型清醒动物肺功能指标(PIF、PEF、MV、EF50)的影响。组间比较采用单因素方差分析(OneWayAnalysisofVariance)，P<0.05差异有统计学意义。与正常对照组比较，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001；与模型组比较，*P<0.05。图4：本专利技术实施例5中DFSK对CS-LPS诱导的大鼠COPD模型麻醉动物肺功能指标(Ers、H、FEV0.3、FEV0.3/FVC)的影响。组间比较采用单因素方差分析(OneWayAnalysisofVariance)，P<0.05差异有统计学意义。与正常对照组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05。图5：本专利技术实施例5中DFSK对CS-LPS诱导的大鼠COPD模型血清炎症因子水平(IL-17、M-CSF、MIP-3α)的影响。组间比较采用单因素方差分析(OneWayAnalysisofVariance)，P<0.05差异有统计学意义。与正常对照组比较，##P<0.01，###P<0.001；与模型组比较，*P<0.05，***P<0.001。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术作进一步详细的说明。但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。实施例1DFSK的制备DFSK的制备参考文献中毛喉鞘蕊花化学成分的提取分离方法进行(汪亚勤.毛喉鞘蕊花的化学成分及其提取物的含量测定[D].复旦大学，2009.)。(1)取10kg滇产毛喉鞘蕊花(Coleusforskohlii)干品，在室温下用50升95％乙醇(ethanol)提取3次，提取液经减压浓缩得到乙醇提取物，提取物加入少量水拌匀后，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，减压浓缩后，得到各自的提取物。(2)取乙酸乙酯提取物上硅胶柱，用递增比例的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，以薄层层析TLC监测洗脱结果，得到有效部位CF-E。有效部位CF-E再经过反复硅胶柱层析、RP-C18柱层析、凝胶柱层析、重结晶纯化，可以获得毛喉鞘蕊花的纯粹的单体成分DFSK。(3)将DFSK加入淀粉或相应的辅料，混匀后制粒，压制成片剂或胶囊等口服制剂，或者加入其他辅料制成口服液、喷雾气雾剂、贴膏剂等，或者加入注射溶媒及本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.去乙酰佛司可林在制备慢性阻塞性肺病预防和治疗药物或保健品中的应用，所述去乙酰佛司可林的结构如下所示：

【技术特征摘要】
1.去乙酰佛司可林在制备慢性阻塞性肺病预防和治疗药物或保健品中的应用，所述去乙酰佛司可林的结构如下所示：2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述去乙酰佛司可林具有AC8亚型...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨为民，肖创，邹澄，程莎，翁稚颖，孙士波，吴文娟，邓雨琴，高媛，黄丽，李瑞，周金娜，李鲜，陈晨，
申请(专利权)人：昆明医科大学，
类型：发明
国别省市：云南,53