一种7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸合成方法技术

本发明专利技术公开了一种7‑氨基‑3‑甲氧基甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸合成方法，在有机溶剂环境下，通过强质子酸催化7‑氨基‑3‑羟甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸D‑7‑ACA与烷基化试剂进行反应，生成7‑氨基‑3‑甲氧基甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸7‑AMCA，并在7‑氨基‑3‑羟甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸的重量含量低于临界值后立即开始向反应液中添加副产物析出溶液，析出的副产物盐经过滤后回收利用。本技术路线在反应后期使强酸性催化剂以盐的形式析出，降低了后期废水的回收难度，同时避免了β内酰胺环在强酸条件下的降解，提高了产品的纯度和收率。

A Synthesis Method of 7-Amino-3-Methoxymethyl-3-Cephalene-4-Carboxylic Acid

【技术实现步骤摘要】
一种7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸合成方法
本专利技术涉及头孢类抗生素中间体的医药合成领域，具体涉及一种7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法。
技术介绍
7-AMCA的化学名称为：7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸。7-AMCA为合成头孢泊肟酯的关键中间体。头孢泊肟酯为第三代头孢产品，对很多革兰士阳性菌和阴性菌均有作用，罕有耐药性，且对β内酰胺酶稳定。主要治疗上下呼吸道感染、泌尿系统感染、中耳炎、皮肤软组织感染、猩红热等。7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸即7-AMCA的合成路线主要有两种，分别以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（D-7ACA）为起始原料。其中，以7-ACA作为起始原料，制备得到的7-AMCA普遍存在产品纯度低的缺点，另外合成路线还存在反应步骤复杂、收率低、生产成本高、使用溶剂难处理等问题。其中，以D-7ACA为起始原料制备7-AMCA的技术路线，采用了大量的强酸性催化剂，反应结束后直接水解，过低的pH值导致β内酰胺环的降解，降低了产品的收率，同时制备出的产品存纯度低，稳定性差。另外，专利技术人检索得到与7-AMCA制备相关的专利技术资料如下，但是均没有解决上述的技术难题：1）专利CN102746322B公开了一种7-AMCA的制备方法，将反应物7-氨基头孢烷酸在BF3-甲醇做催化剂，碳酸二甲酯或环丁砜做有机溶媒，甲氧基碱金属做甲氧化试剂进行反应，通过结晶，过滤，洗涤，干燥得到。其收率可达到84%。但该专利所得产品纯度为97.9%，生产过程用到危险且价格较贵的甲氧基碱金属，生产成本高。2）专利CN105669701A公开了一种7-AMCA的制备方法，以7-ACA为起始原料，甲氧基磺酸为催化剂，硼酸三甲酯为甲基化试剂，甲醇为溶剂制备7-AMCA。该方法使用的甲氧基磺酸价格昂贵，且用到了氯磺酸属于剧毒试剂，不易采购与存放。用此方法得到的产品收率66.88%，液相纯度95～96%左右。3）专利WO2001027117A公开了一种7-AMCA的制备方法，以7-ACA与甲磺酸和硼酸三甲酯-甲醇共沸混合物反应生成7-AMCA，但该方法所得产品纯度较低（97.5%）。4）专利WO2013041999A公开了一种7-AMCA的制备方法，以7-ACA与甲磺酸和甲醇或甲磺酸，甲醇，三甲基硼或环丁砜的混合物，BF3/甲醇在5℃-50℃的温度下，然后加入甲醇,经析晶、过滤得到7-AMCA。该方法收率和纯度较低，而且产品抽滤困难，粘稠。5）日本专利第82,192,392号和美国专利No.4,482,710公开了通过用苯乙酰基保护7-ACA的7-氨基的步骤制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯羧酸；通过甲醇-碳酸氢钠或甲醇-氯化钙的作用将3-乙酰氧基转化为甲氧基，并移除保护组。但是这种方法存在的问题是获得的产量非常低（大约小于20％），并且该方法需要多个步骤。6）EP专利No.485,204揭示了通过在含有烷氧基磺酸和硼酸三烷基酯和烷基缩醛的溶液中处理7-ACA来制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法。然而，这种方法用到难以处理的98％硼酸三甲酯，并且还存在工艺可控性差的问题。7）专利CN106046024A公开一种7-AMCA的制备方法，以D-7-ACA为原料，原甲酸三甲酯为甲基化试剂，三氟化硼/乙醚为催化剂，乙腈为溶剂制备7-AMCA。该工艺需在-30℃的低温情况下进行，设备要求严格，乙醚乙腈混合溶媒不易回收利用且存在安全隐患，同时存在产品收率低的问题，虽专利中未公开收率数据，但依据下游产品总收率推测，收率不超过60%。8）专利WO2017153824A公开了一种7-AMCA的制备方法，以D-7-ACA为原料，原甲酸三甲酯为甲基化试剂，烷基磺酸为催化剂进行反应，反应结束后加入盐水分层，加入碱性试剂析晶。使用该方法制备的7-AMCA产品纯度低，相对含量较少，同时存在稳定性差的问题。综上所述，现有的以7-ACA为原材料的专利技术生产出来的7-AMCA产品纯度低，工艺过程复杂、收率低，用到的催化剂剧毒、不易采购或者价格昂贵，混合溶剂做反应还存在不易回收等问题，以上问题也导致了其生产成本高昂。现有的以D-7-ACA为原料制备7-AMCA的技术路线，使用了大量的强酸性催化剂，反应结束后直接水解，过低的pH值导致β内酰胺环的降解，存在收率低，生产成本高的问题，另外制得的产品纯度低、稳定性差，导致了该技术路线工业化受到限制，产品的市场发展受到制约。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸合成方法。为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案如下。一种7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸合成方法，在有机溶剂环境下，通过强质子酸催化7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸D-7-ACA与烷基化试剂进行反应，生成7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸7-AMCA；该方法还包括如下的后处理工艺：A、监测上述合成反应的进度，并在7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的重量含量低于临界值后立即开始向反应液中添加副产物析出溶液，析出的副产物盐经过滤后回收利用；B、滤液加水进行水解，然后降温至不高于10℃，在低温下滴加碱性溶液，析出晶体后升温养晶，继续滴加碱性溶液至PH为3.0～4.0时，对析出的产品进行洗涤，干燥，即得终产物7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸。作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤A中，所述7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的重量含量临界值设定为小于/等于其原始添加量的1％w/w；所述副产物析出溶液的添加方式为滴加或一次性加入。作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤A中，所述7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的重量含量临界值设定为小于/等于其原始添加量的10％w/w；所述副产物析出溶液的添加方式为滴加，并在7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的含量小于/等于其原始添加量的1％w/w时完成滴加。作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤A中，所述7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的重量含量临界值设定为小于/等于其原始添加量的30％w/w；所述副产物析出溶液的添加方式为滴加，并在7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的含量小于/等于其原始添加量的1％w/w时完成滴加。作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤A中，所述副产物析出溶液为醋酸钠乙醇溶液或醋酸钠甲醇溶液；醋酸钠乙醇溶液或醋酸钠甲醇溶液的体积比浓度为2～10%，重量用量为D-7-ACA投料量的0.5～10倍。作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤A中，所述副产物析出溶液为醋酸钠醇溶液。作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤A中，所述有机溶剂为碳酸二甲酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或二氯甲烷的一种或多种，其用量比例是D-7-ACA投料重量的2～10倍；所述烷基化试剂为甲醇、原甲酸三甲酯、甲醇钠、硫酸二甲酯中的一种或多种，其用量为D-7-ACA投料重量的1～2倍；所述强质子酸为浓硫酸、硝酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或乙基磺酸中的一种或多种，其用量为D-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种7‑氨基‑3‑甲氧基甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸合成方法，在有机溶剂环境下，通过强质子酸催化7‑氨基‑3‑羟甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸D‑7‑ACA与烷基化试剂进行反应，生成7‑氨基‑3‑甲氧基甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸7‑AMCA；其特征在于：该方法还包括如下的后处理工艺：A、监测上述合成反应的进度，并在7‑氨基‑3‑羟甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸的重量含量低于临界值后立即开始向反应液中添加副产物析出溶液，析出的副产物盐经过滤后回收利用；B、滤液加水进行水解，然后降温至不高于10℃，在低温下滴加碱性溶液，析出晶体后升温养晶，继续滴加碱性溶液至PH为3.0～4.0时，对析出的产品进行洗涤，干燥，即得终产物7‑氨基‑3‑甲氧基甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸。

【技术特征摘要】
1.一种7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸合成方法，在有机溶剂环境下，通过强质子酸催化7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸D-7-ACA与烷基化试剂进行反应，生成7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸7-AMCA；其特征在于：该方法还包括如下的后处理工艺：A、监测上述合成反应的进度，并在7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的重量含量低于临界值后立即开始向反应液中添加副产物析出溶液，析出的副产物盐经过滤后回收利用；B、滤液加水进行水解，然后降温至不高于10℃，在低温下滴加碱性溶液，析出晶体后升温养晶，继续滴加碱性溶液至PH为3.0～4.0时，对析出的产品进行洗涤，干燥，即得终产物7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸。2.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸合成方法，其特征在于：步骤A中，所述7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的重量含量临界值设定为小于/等于其原始添加量的1％w/w；所述副产物析出溶液的添加方式为滴加或一次性加入。3.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸合成方法，其特征在于：步骤A中，所述7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的重量含量临界值设定为小于/等于其原始添加量的10％w/w；所述副产物析出溶液的添加方式为滴加，并在7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的含量小于/等于其原始添加量的1％w/w时完成滴加。4.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸合成方法，其特征在于：步骤A中，所述7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的重量含量临界值设定为小于/等于其原始添加量的30％w/w；所述副产物析出溶液的添加方式为滴加，并在7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的含量小于/等于其...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振强，姜鹏鹏，孙美婷，梁丙辰，王宇栋，刘东娜，
申请(专利权)人：河北合佳医药科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13