N-(2-环己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途制造技术

本发明专利技术涉及N‑(2‑环己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，本发明专利技术公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化合物，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书。

N-(2-cyclohexyl ethyl) formamide derivatives, their preparation and pharmaceutical applications

【技术实现步骤摘要】
N-(2-环己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
本专利技术涉及医药
，特别涉及一种N-(2-环己基乙基)甲酰胺衍生物及其制备方法和作为IDO抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,简写IDO)是一种与色氨酸代谢有关的蛋白酶。色氨酸是八种必需氨基酸之一，在体内色氨酸可用来合成蛋白质，色氨酸还可作为前体底物通过甲氧基吲哚代谢途径合成5-羟色胺和褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)。5-羟色胺和褪黑激素是神经递质和神经内分泌激素，参与体内的多种神经与生理过程的调节。此外，色氨酸还可通过犬尿氨酸代谢途径产生犬尿氨酸等代谢产物。犬尿氨酸代谢途径的第一步是在吲哚胺2,3-双加氧酶或色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)的催化作用下，色氨酸L-色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸，N-甲酰基-犬尿氨酸在犬尿氨酸甲酰胺酶的催化作用下形成犬尿氨酸，犬尿氨酸还可被进一步代谢形成3-羟基邻氨基苯甲酸，喹啉酸，吡啶甲酸。喹啉酸具有神经毒性，而吡啶甲酸具有神经保护作用。犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸参与淋巴细胞活性调节从而引起免疫系統被抑制。除胎盘组织外，正常健康状况下吲哚胺2,3-双加氧酶在多数组织细胞内基本不表达。在炎症发生区域，干扰素γ等炎性细胞因子可诱导吲哚胺2,3-双加氧酶表达量升高。多方面的实验结果证明，吲哚胺2,3-双加氧酶在组织细胞中的高表达可导致该组织微环境的免疫系統被抑制，或称免疫被抑制或免疫检查点(immunecheckpoint)。胎盘组织吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达可防止对胎儿的免疫排斥反应。炎症区域吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达可防止过度的免疫反应，防止细胞组织受到过度的损伤。导致免疫被抑制的机制之一是吲哚胺2,3-双加氧酶高表达造成局部L-色氨酸耗竭，从而被周围的淋巴细胞通过GCN2等机制感受到，引起CD8+细胞毒性T细胞发生细胞周期停滞或凋亡。导致免疫被抑制的另一种机制是吲哚胺2,3-双加氧酶高表达造成犬尿氨酸升高，犬尿氨酸形成后可离开细胞进入细胞外基质，然后进入附近的淋巴细胞通过结合AHR转录因子对CD8+T细胞和调节性Treg细胞进行调节,CD8+细胞毒性T细胞的活性被抑制，而调节性Treg细胞的数量增多并且被激活，从而导致免疫被抑制。在很多不同类型的肿瘤中吲哚胺2,3-双加氧酶发生异常高表达，包括血液肿瘤和直结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、咽喉癌等实体瘤。吲哚胺2,3-双加氧酶异常高表达与肿瘤不良预后呈正相关。肿瘤细胞逃脱免疫监控是癌变和癌症进一步发展的关键一步，肿瘤中吲哚胺2,3-双加氧酶的异常高表达可能是肿瘤细胞逃脱。免疫监控的一种主要机制，抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性有可能激活被抑制的免疫系统，达到抑制肿瘤生长的效果，所以吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂作为一种免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor)引起了医药界很大的兴趣。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)有两种，IDO-1和IDO-2，参与上述免疫被抑制的主要是IDO-1，IDO-2在免疫被抑制中的作用还不是很清楚。色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)也在很多类型的肿瘤中发生异常高表达，有的肿瘤还呈现IDO和TDO双阳性，所以有人认为也可通过抑制TDO免疫检查点起到肿瘤治疗的目的。因为正常肝脏细胞表达TDO，尚不清楚TDO抑制剂是否会影响肝脏功能和正常的色氨酸代谢，但TDO敲除得小鼠模型未见异常，表明TDO抑制剂可能不会影响肝脏功能和正常的色氨酸代谢。IDO和TDO导致免疫被抑制的机理基本相同，所以IDO/TDO双特异抑制剂也同样引起了医药界的兴趣，IDO/TDO双特异抑制剂将适用于IDO阳性、TDO阳性、IDO/TDO双阳性的病人。色氨酸的犬尿氨酸代谢途径的很多代谢产物与精神分裂症，抑郁症，神经元退化有关，吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂可能也可用于这些疾病的治疗。犬尿氨酸在犬尿氨酸氨基转移酶的催化作用下可转化为犬尿喹啉酸，犬尿喹啉酸是一种NMDA拮抗剂，在精神分裂症病人的中枢神经中常见到较高的犬尿喹啉酸水平。喹啉酸具有神经毒性，可导致神经细胞凋亡和神经退化。吲哚胺2,3-双加氧酶不仅参与色氨酸代谢，还参与色氨等的代谢，5-羟色胺在吲哚胺2,3-双加氧酶的催化作用下可转化为5-羟吲哚乙酸，5-羟色胺下降可能是导致抑郁症的因素之一。目前吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂还处于早期研发阶段，在现有基础上开发活性更好毒性更低的IDO抑制剂具有重要的临床意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类结构新颖的IDO抑制剂及其制备方法和用途。本专利技术第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：式中，A为4至6元饱和单杂环或5至6元单环杂芳基环；n为1、2或3；Z1为N或CR5；Z2为N或CR6；Z3为N或CR7；Z1、Z2和Z3不同时为N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、卤代C1-10烷氧基、NRa0Rb0或-C(O)C1-10烷基；所述4至6元饱和单杂环或5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、卤素、氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-8烷氧基、-C(O)C1-10烷基、-C(O)OC1-10烷基、-OC(O)C1-10烷基、-CONRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基。在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃。在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环选自以下结构：上述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代。在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环选自：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环选自以下结构：上述5至6元单环杂芳基环任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代。在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环选自以下结构：在另一优选例中，A1组的取代基为：卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)。在另一优选例中，n为1或2。在另一优选例中，Z1、Z2和Z3中的两个不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：式中，A为4至6元饱和单杂环或5至6元单环杂芳基环；n为1、2或3；Z1为N或CR5；Z2为N或CR6；Z3为N或CR7；Z1、Z2和Z3不同时为N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、卤代C1-10烷氧基、NRa0Rb0或-C(O)C1-10烷基；所述4至6元饱和单杂环或5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、卤素、氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-8烷氧基、-C(O)C1-10烷基、-C(O)OC1-10烷基、-OC(O)C1-10烷基、-CONRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，所述4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃。3.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，所述4至6元饱和单杂环选自以下结构：上述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代。4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，所述5至6元单环杂芳基环选自：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。5.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，所述5至6元单环杂芳基环选自以下结构：上述5至6元单环杂芳基环任选地被1、2或3个选自A1组的...

【专利技术属性】
技术研发人员：周福生，蒋涛，王海龙，刘力锋，陈曦，奚悦，刘伟，李进，
申请(专利权)人：上海海雁医药科技有限公司，扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31