一类酰胺结构的GPR40激动剂化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一类结构新颖的酰胺类化合物及其药物组合物，所述酰胺类化合物的结构如通式(I)所示。该酰胺类化合物(I)能够调节GPR40活性，可用于GPR40活性相关的疾病如糖尿病和代谢综合症。

A Class of GPR40 Agonists with Amide Structure and Their Applications

The present invention relates to a novel amide compound and its pharmaceutical composition. The structure of the amide compound is shown in general formula (I). The amide compound (I) can regulate GPR40 activity and can be used in diseases related to GPR40 activity, such as diabetes mellitus and metabolic syndrome.

【技术实现步骤摘要】
一类酰胺结构的GPR40激动剂化合物及其用途
本专利技术涉及药物化学领域，尤其一种结构新颖的酰胺类化合物，以该化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备能够调节GPR40活性的药物中的应用，所述与GPR40活性相关的疾病如糖尿病和代谢综合症。并且该类化合物具有不易进入中枢神经系统的优势。
技术介绍
糖尿病是一种主要由胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素抵抗所引起的以高血糖为特征的代谢障碍性疾病。截止2015年，全球糖尿病人总数超过了4.15亿人，国际糖尿病组织预期糖尿病患者人数在2040年时将超过6.40亿人。其中我国20岁以上的人群中，糖尿病患者总数超过了1.09亿人。Ⅱ型糖尿病约占糖尿病病人总数的90％。Ⅱ型糖尿病主要表现为胰岛素抵抗及胰岛素分泌不足，临床上主要的治疗药物有胰岛素增敏剂(双胍类、噻唑烷二酮)、糖调节剂(α-糖苷酶抑制剂)、胰岛素促分泌剂(磺酰脲类和格列奈类)、肠促胰岛素增强剂(GLP-1类似物)以及其他机制(SGLT-2抑制剂)的药物。但是，大都药物都有一定的缺陷，如双胍类和α-糖苷酶抑制剂常会导致胃肠道副作用(如腹泻、恶心)，胰岛素注射剂和磺酰脲类可能会引起低血糖，此外，长期使用患者机体往往会对磺酰脲类药物产生耐受。因此仍然需要开发新机制、安全有效的糖尿病药物。GPR40(G蛋白偶联受体40)也称FFA1(游离脂肪酸受体1)，是一种游离脂肪酸受体，可以结合体内的中、长链饱和与不饱和脂肪酸(棕榈酸，亚油酸)，能增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌(GSIS)。在高浓度葡萄糖存在的情况下，游离脂肪酸能通过与胰岛β细胞膜上的GPR40受体结合，引起Gαq/11亚基介导的磷脂酶C(PLC)的活化，进一步增加三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)量并使细胞内Ca2+浓度增加，促进胰岛素分泌；FFA也可以通过与肠道内分泌L/K细胞细胞膜上的GPR40受体结合，促进胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)的分泌，GLP-1与GLP-1受体结合后，进一步增加胰岛素的分泌。GPR40主要分布在胰腺，在大脑、胃肠道、脂肪组织、肌肉组织、味蕾、炎症细胞等组织也有表达，GPR40在胰腺主要分布在胰岛β细胞。激活胰腺的GPR40受体可促进胰岛素分泌；激活胃肠道的GPR40受体可促进GLP-1分泌；激活脑内的GPR40受体作用尚不明确，可能与痛觉调节、神经保护和形成以及炎症相关。GPR40在脑内表达量较大，脑内作用不明确，因此，在开发新结构的GPR40激动剂时应避免化合物透过血脑屏障进入中枢神经系统。目前影响小分子药物进入中枢神经系统的影响因素主要是化合物本身的理化性质，包括氢键供体数目、分子大小及刚性、脂溶性、极性表面积等。避免化合物透过血脑屏障进入中枢神经系统的方法有降低化合物脂溶性(Logp)、提高化合物极性表面积(tPSA)、增大化合物分子量、降低分子刚性、增加氢键供体等方法。GPR40只有在体内血糖浓度高于正常水平时才会被激活，所以可以降低药物(传统磺酰脲类药物)治疗带来的低血糖风险。开发具有适宜药物代谢性质的GPR40激动剂对于调节胰腺的胰岛素分泌功能，治疗糖尿病和相关代谢性疾病，具有重要的研究价值和前景。目前关于GPR40激动剂已公开了一系列专利，其中包括WO2009058237、WO2006083612、WO2010085522、WO2011046851、WO2013025424、WO2015020184、WO2015028960、WO2015105786、WO2015119899、WO2016057731、WO2016060517等。进展最快的GPR40激动剂是武田公司研发的化合物TAK875，TAK875曾经进入III期临床，TAK875在临床试验中表现出良好的疗效、耐受性良好且不引起低血糖风险(与对照组磺酰脲类药物相比)，但由于肝毒性风险而中止临床III期试验。关于TAK875的肝毒性风险尚不明确，GPR40并没有在肝脏分布，肝毒性风险可能与化合物相关。Lilly所公布的专利WO2011046851和WO2013025424中分别保护的化合物LY2881835和LY2922470(结构如下)，LY2881835曾于2011年开展并完成临床I期实验，LY2922470于2013年中旬开展并在2014年初完成临床I期实验，两者均没有后续报道。LY2881835和LY2922470(Hamdouchi,C.,etal.JMedChem.2016；59(24),10891–10916)均具有良好的体内外活性和药物代谢性质，在正常小鼠和胰岛素抵抗模型大鼠上的葡萄糖耐受实验中都表现出显著的促胰岛素分泌能力以及降糖活性，且具有促GLP-1分泌的作用。但是LY2922470在临床I期试验中口服400mg每天三次，在28天后才能表现出显著降糖活性，其活性与TAK875(III期口服25mg和50mg每天一次具有显著降糖活性(Kaku,K.,etal..DiabetesObesMetab2015；17(7):675–681.)相比仍具有一定差距。因此，在此基础上，探索新结构类型、高活性和安全性的GPR40调节剂仍具有重要的价值。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类式(I)所示酰胺化合物及其可药用盐。本专利技术的另一个目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种式(I)所述酰胺化合物或其可药用盐的药物组合物。本专利技术的又一个目的是提供式(I)所述酰胺化合物及其可药用盐在制备调节胰岛素以及治疗糖尿病和/或代谢综合症疾病的药物中的用途。本专利技术揭示一类新颖的酰胺结构的GPR40调节剂，通过引入极性氮原子、降低化合物脂溶性(LogP)、提高化合物极性表面积(tPSA)、降低分子刚性等方式，提高了化合物活性和口服吸收，降低了血脑通透能力。具体地，本专利技术涉及一类通式(I)所示的酰胺化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其可药用的盐：其中：环A为5-7元杂芳基或6-10元芳基；优选选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、苯基或吡啶基；更优选选自M选自O、S或-N(C1-6烷基)-；R1选自氢或卤素；R2选自羟丙基、环丙基或丙炔基；或者，R1和R2和与之邻近的苯环可形成苯并二氢呋喃环，此时环A不为6-10元芳基；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R4、R5各自独立地选自氢、茚满基、C1-6烷基、5-7元杂环基、C6-18芳基、C5-18杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个R6取代；R6各自选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-18芳基、苄基、被C1-6烷基取代的或未取代的5-7元杂环基；优选地，R4、R5各自独立地选自氢、茚满基、C1-6烷基、苯基、吗啉基取代的苯基、4-甲基哌啶基取代的苯基、哌啶基、苯基取代的哌啶基、苄基取代的哌啶基、四氢萘基；或者，R4和R5可与其相连的氮原子一起形成一个5-7元杂环基，所述杂环基含有1个至3个各自独立地选自N、O、S的杂原子，所述5-7元杂环基任选进一步被一个或多个选自R7a、R7b、R7c的取代基取代，优选地，R4和R5可与其相连的氮原子一起形成哌嗪基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，所述哌嗪基、吗啉本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下通式(I)所示的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式或其可药用的盐：

【技术特征摘要】
1.如下通式(I)所示的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式或其可药用的盐：其中：环A为5-7元杂芳基或6-10元芳基；M选自O、S或-N(C1-6烷基)-；R1选自氢或卤素；R2选自羟丙基、环丙基或丙炔基；或者，R1和R2可和与之邻近的苯环连接成苯并二氢吡喃环，此时环A不为6-10元芳基；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R4、R5各自独立的选自氢、茚满基、C1-6烷基、5-7元杂环基、C6-18芳基、C5-18杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自R6的取代基取代；R6各自选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-18芳基、苄基、被C1-6烷基取代的或未取代的5-7元杂环基；或者，R4和R5可与其相连的氮原子一起形成一个5-7元杂环基，所述杂环基含有1个至3个各自独立地选自N、O、S的杂原子，所述5-7元杂环基任选进一步被一个或多个选自R7a、R7b、R7c的取代基取代，或者，R4和R5与其相连的氮原子一起形成的5-7元杂环可以与芳环或芳杂环形成螺环；R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基、5-7元杂环基甲酰基，所述C1-6烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基任选可被一个或多个R8取代，且当R7a、R7b、R7c任一个选自杂芳基时，环A不为6-10元芳基；R8各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、6-10元芳基、5-7元杂环基；或者，R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成一个芳环或芳杂环，与R4和R5形成的杂环相稠和，所述的芳环或芳杂环任选可被一个或多个R9取代；R9各自独立地选自氢、三氟甲基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基。2.如权利要求1所述的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式或其可药用的盐，其中所述化合物为由下面通式之一所示的酰胺化合物：其中：环A选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、苯基或吡啶基；e为1、2或3；M选自O、S或-N(C1-6烷基)-；R1选自氢或卤素；R2选自1-羟丙基、环丙基或1-丙炔基；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基、5-7元杂环基甲酰基，所述C1-6烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基任选可被一个或多个R8取代；R8各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、6-10元芳基、5-7元杂环基；或者，R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成一个芳环或芳杂环，与相连的5、6或7元杂环相稠和，所述的芳环或芳杂环任选可被一个或多个R9取代；R9各自独立地选自氢、三氟甲基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基。3.如权利要求1所述的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式或其可药用的盐，其中，所述化合物为由下面通式之一所示的酰胺化合物：其中：环A选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、苯基或吡啶基；e为1或2；R3为氢或卤素；R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基，所述C1-6烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基任选...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈建华，冷颖，陈婷婷，王凯，宁萌萌，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31