Psymberin的制备方法技术

本发明专利技术属于合成化学领域，具体涉及一种psymberin的制备方法。该psymberin的制备方法，包括如下步骤：将化合物2进行衍生化得到酰氯化合物14；将化合物3与酰氯化合物14进行连接，然后脱除保护基，得到化合物1，所述化合物1为psymberin；其中，上述化合物的结构式如说明书中所示。本发明专利技术提供的psymberin的制备方法，基于N,O‑半缩醛胺的不稳定性，利用亚氨酸酯形成‑酰基化‑还原法构建得到，该制备方法相对于现有技术具有工艺简单、成本低和产率高的特点。

Preparation of Psymberin

【技术实现步骤摘要】
Psymberin的制备方法
本专利技术属于合成化学领域，具体涉及一种psymberin的制备方法。
技术介绍
具有优秀抗癌活性的海洋聚酮类天然产物psymberin是由PhillipCrews课题组(Cichewicz,R.H.,etal.Org.Lett.2004,6,1951.)和GeorgeR.Pettit课题组(Pettit,G.R.,etal.J.Med.Chem.2004,47,1149.)在2005年分别独立从两种不同的海绵生物中分离得到。结构上，psymberin包含一个多取代的反式2,6-四氢吡喃环，psymberic酸片段和该吡喃片段通过不稳定的N,O-半缩醛胺结构连接，同时分子中的二氢异香豆素结构使得psymberin在其同家族众多分子中是独特存在的。自2005年分离以来，围绕该明星分子的合成以及活性研究便从未间断。Psymberin对于多条肿瘤细胞系都有明显的抑制活性，特别是针对部分黑色素瘤细胞系(MALME-3M、SK-MEL-5和UACC-62)以及乳腺癌细胞系(MIDA-MB-435)都达到纳摩尔浓度级别(LC50<2.5x10-9M)，对于结肠癌细胞系HCC-2998的抑制活性也达到微摩尔级别(LC503.76x10-7M)。鉴于psymberin是一个广谱且具有一定选择性的天然抗癌小分子，针对psymberin展开深入的合成及构效关系研究对于新的抗癌药物的开发具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种psymberin的制备方法，旨在解决现有psymberin合成方法有限的技术问题。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术提供一种psymberin的制备方法，包括如下步骤：将化合物2进行衍生化得到酰氯化合物14；将化合物3与酰氯化合物14进行连接，然后脱除保护基，得到化合物1，所述化合物1为psymberin；其中，上述化合物的结构式如下：本专利技术提供的psymberin的制备方法，基于N,O-半缩醛胺的不稳定性，利用亚氨酸酯形成-酰基化-还原法构建得到，该制备方法相对于现有技术具有工艺简单、成本低和产率高的特点。具体实施方式为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术实施例提供了一种psymberin的制备方法，包括如下步骤：S01：将化合物2进行衍生化得到酰氯化合物14；S02：将化合物3与酰氯化合物14进行连接，然后脱除保护基，得到化合物1，所述化合物1为psymberin；其中，上述化合物的结构式如下：本专利技术实施例提供的psymberin的制备方法，基于N,O-半缩醛胺的不稳定性，利用亚氨酸酯形成-酰基化-还原法构建得到，该制备方法具有工艺简单、成本低和产率高的特点，具有很强的医药工业应用前景。为了完成psymberin的全合成，本专利技术实施例进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动从而实现了本专利技术。具体地，利用经典的逆合成分析对聚酮类天然产物psymberin的合成进行了分析，成功合成了天然产物psymberin，psymberin的逆合成分析如下：由于N,O-半缩醛胺的不稳定性，本专利技术实施例选择在最后通过亚氨酸酯(imidate)形成-酰基化-还原法构建该结构，因此可以逆推到化合物2和一级酰胺主片段化合物3；对于关键片段中的二氢异香豆素结构，其多取代芳基母核可由后期的Diels-Alder/芳构化反应来构筑，不饱和炔酯化合物4则是作为该关键反应中的亲双烯体；化合物4中C-15至C-17位的三个连续手性中心的引入则分别通过Browncrotylation反应和碘诱导的亲电环化反应实现，因此可以逆推到化合物5；该关键的反式四氢吡喃片段化合物5则是从化合物7出发，通过跨环的Michael加成/内酯还原策略实现。化合物7中的不饱和内酯结构可有Still-GennarimodifiedHWE烯基化反应构建，最终可以逆推到已知醛化合物8。具体合成路线如下：(1)psymberic酸片段化合物2的合成：将化合物10与化合物9加成反应得到化合物11；将化合物11引入甲基后脱除缩酮保护，再进行羟基保护得到化合物13；将化合物13经过Dess-Martin氧化反应和Pinnick氧化反应得到化合物2。在一实施例中，具体反应过程如下：从已知化合物10出发，在Zn，SnCl2的条件下，与化合物9加成反应，进行立体选择性得到加成产物化合物11。随后，化合物11在NaH，MeI的条件下引入甲基，进一步在PTSA(对甲苯磺酸)的条件下脱除缩酮保护即得到二醇化合物12。进一步的，先选择性的将化合物12中的一级羟基用TBS保护，随后在二级羟基上引入Bz保护基，最终在3N的盐酸的条件下脱除TBS保护可得到化合物13。化合物13经过Dess-Martin氧化反应(在DMP，NaHCO3存在下)，以及Pinnick氧化反应(在NaClO2，NaH2PO4，2-methyl-2-butene即2-甲基-2-丁烯存在下)，反应可得到psymberic酸片段化合物2。该化合物2可以在(COCl)2，DMF的条件下进行衍生化得到酰氯化合物14，可以直接用于后面的片段对接。(2)反式四氢吡喃片段化合物5的合成：将化合物8与异戊烯基溴进行加成反应后，将产物末端双键氧化后再与磷酸酯化合物19进行烯基化和内酯化反应，得到化合物7；将化合物7缩酮脱除以及跨环的氧杂Michael加成反应得到化合物6；将所述化合物6的一级羟基保护得到化合物20；将所述化合物20的内酯结构还原得到化合物5。在一实施例中，具体反应过程如下：从已知化合物8出发，在Zn，NH4Cl的条件下，与异戊烯基溴15反应得到一对加成产物，化合物16与化合物17，立体选择性为1.7:1，其中化合物17为目标化合物。随后，在臭氧条件下将化合物17中的末端双键氧化切断得到醛化合物18。进一步的，在KHMDS(六甲基二硅基氨基钾)，18-crown-6(18-冠醚-6)存在下，醛化合物18经由Still-GennarimodifiedHWE烯基化反应一锅法完成了与磷酸酯化合物19的烯基化反应以及内酯化反应得到不饱和内酯化合物7。在催化量的PPTS(吡啶与4-甲苯磺酸的化合物)条件下，化合物7通过一锅法缩酮脱除以及跨环的氧杂Michael加成反应得到桥环化合物6。进一步在4-methoxybenzyl-2,2,2-trichloroacetimidate(4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯亚氨逐乙酸酯)，PTSA的条件下，化合物6的一级羟基被PMB保护得到化合物20，最终利用LiBH4还原反应还原桥环化合物20中的内酯结构可得到目标的反式四氢吡喃片段化合物5。(3)炔酯化合物26的合成：将化合物5中的羟基进行保护得到化合物21；将化合物21中保护的一级羟基氧化得到化合物22；将化合物22经过不对称Browncrotylation反应得到化合物23；将化合物23的二级羟基上引入Boc基团得到化合物24；将化合物24进行环化反应，然后水解得到化合物25；将化合物25引入丙炔本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种psymberin的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物2进行衍生化得到酰氯化合物14；将化合物3与酰氯化合物14进行连接，然后脱除保护基，得到化合物1，所述化合物1为psymberin；其中，上述化合物的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种psymberin的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物2进行衍生化得到酰氯化合物14；将化合物3与酰氯化合物14进行连接，然后脱除保护基，得到化合物1，所述化合物1为psymberin；其中，上述化合物的结构式如下：2.如权利要求1所述的psymberin的制备方法，其特征在于，所述化合物2的制备方法包括如下步骤：将化合物10与化合物9进行加成反应得到化合物11；将化合物11引入甲基后脱除缩酮保护，再进行羟基保护得到化合物13；将化合物13经过Dess-Martin氧化反应和Pinnick氧化反应得到化合物2；其中，上述化合物的结构式如下：3.如权利要求2所述的psymberin的制备方法，其特征在于，所述化合物10与化合物9进行立体选择性加成反应得到化合物11；和/或，所述化合物11在NaH和MeI的条件下引入甲基。4.如权利要求2所述的psymberin的制备方法，其特征在于，将化合物11引入甲基后脱除缩酮保护后，再进行羟基保护的步骤包括：先将一级羟基用TBS保护，然后将二级羟基用Bz保护，最后脱除TBS保护。5.如权利要求1所述的psymberin的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法包括：将化合物32脱除PMB保护基，将得到的羟基氧化为酸得到化合物33；将所述化合物33转化为一级酰胺化合物34；将所述酰胺化合物34中的MOM保护基和TES保护基脱除，并用乙酰基保护羟基得到化合物3；其中，上述化合物的结构式如下：6.如权利要求5所述的psymberin的制备方法，其特征在于，所述化合物32在Pd(OH)2/C和H2的条件下脱除PMB保护基；和/或，在AZADO、NaClO2和AcOH/NaOAc缓冲溶液的条件下，将得到的羟基氧化为酸得到化合物33；和/或，在TBTU、DIPEA和NH4Cl的条件下，将所述化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶涛，郭益安，余杰，杨明泽，
申请(专利权)人：北京大学深圳研究生院，深圳乾延药物研发科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44