本发明专利技术公开了一种3，3’‑二取代‑2‑吲哚酮类化合物的合成方法，该方法苯胺类化合物为原料，与溴代乙酸乙酯类化合物反应直接制备获得3，3’‑二取代‑2‑吲哚酮类化合物。具有经济便捷、原料来源易得、反应底物适应范围广、目标产物收率高的优点。
A synthetic method of 3,3'-disubstituted-2-indole ketones
【技术实现步骤摘要】
一种3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物的合成方法
本申请属于有机合成
，具体涉及一种3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物的合成方法。
技术介绍
2-吲哚酮又称为羟吲哚(oxindole)，是一种芳杂环化合物，也是许多天然生物碱及人工合成的药物的母体结构，同时也是非常重要的药物设计先导化合物及有机合成中间体。根据本领域已有的研究，基于2-吲哚酮衍生物的药物的开发和应用在最近几十年以来获得了极大的进展，其中经过美国FDA批准用于疾病治疗的2-吲哚酮类药物就有舒尼替尼、Nintedanib、罗匹尼罗、Flindokalner、替尼达普、XEN402、齐拉西酮、Satavaptan、司马沙尼等。正在或者已经完成临床试验的2-吲哚酮化合物有TSU-68(Orantinib)、BIBF-1000、PHA-665752、GW5074、NS309等(参见1)“2-吲哚酮类化合物的研究进展”，张和智等，《精细化工中间体》，第46卷，第1期，第9-16页，2016年2月；2)“3-取代吲哚酮衍生物的生物活性研究进展”，甘宜远等，《化学试剂》，41(4)，365～370，2019)。由于2-吲哚酮类化合物具有重要的应用价值，对于这类化合物的合成研究也吸引了越来越多的有机合成化学家的兴趣，各种新颖的合成方法也被广泛地报道，经典的方法包括过渡金属催化烯烃串联反应合成、有机电合成、光催化合成等。然而，这些方法大多需要多步反应，例如预先制备N-芳基丙烯/炔酰胺类、丙二酸酯类、或卤代烷基酰胺类和偶氮类的反应底物，随后再合成获得各种2-吲哚酮类化合物(3)“过渡金属催化烯烃串联反应合成3，3-双取代吲哚酮的研究进展”，王瑞虹等，《山东化工》，第66-70页，2018；4)Synthesis2017，49，1273-1284；5)Chem.Commun.，2018，54，4601-4604；6)Chem.Commun.，2017，53，3110-3113；7)Org.Biomol.Chem.，2016，14，2195-2199；8)J.Org.Chem.2016，81，6887-6892；9)Org.Chem.Front.，2017，4，1331-1335；10)Chem.Commun.，2018，54，924-927；11)ACSCatal.2018，8，3913-3917.)。由简单、易得的原料直接制备所期望的目标产物，从而提供便捷的工艺路线并降低反应成本一直是本领域技术人员所追求的目标之一。近二十年来，专利技术人课题组对于2-吲哚酮类化合物的合成展开了持续和深入的研究(参见12)J.AM.CHEM.SOC.2010，132，8900-8902；13)Org.Lett.，Vol.10，No.6，1179-1182，2008；14)Org.Lett.，2008，10(9)，pp1875-1878；15)J.Org.Chem.，2009，74(17)，pp6749-6755；16)Synthesis2015；47(09)：1195-1209；17)Chem.Sci.，2013，4，2690-2694；18)Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，3638-3641等等)。在本专利技术中，专利技术人进一步提出一种合成3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物的合成新方法，该方法以苯胺类化合物为原料，与溴代乙酸乙酯类化合物反应直接制备获得3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中制备3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物合成工艺步骤复杂、成本高的缺陷，提供一种制备3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物的新方法，该方法以苯胺类化合物为原料，与溴代乙酸乙酯类化合物反应直接制备获得3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物，具有经济便捷、原料来源易得、催化体系价格低廉、反应底物适应范围广、目标产物收率高的优点。本专利技术提供一种3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：向反应器中加入式II所示的苯胺类化合物、式III所示的溴代乙酸乙酯类化合物，铜催化剂、配体和碱，然后加入一定量的有机溶剂，将反应器置于110-130℃下反应6-24h，经TLC或GC检测反应完全后，将反应液真空浓缩，再将残余物经硅胶柱层析分离得到式I的3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物。式II及式I中，R表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C6-C20的芳基、C6-C20芳基-G1-C6的烷基；和/或任意相邻的两个R取代基相互连接，并与连接所述两个R取代基的苯环碳原子一起形成具有C3-C6的含或不含有杂原子的环状结构。其中，所述杂原子选自O，S，N中的任意种或几种。R1选自取代或未取代的C1-C20的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基；其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素，C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C2-C20的烯基、C6-C20的芳基、C6-C20芳基-C1-C6的烷基。式III及式I中，R2，R3彼此独立地选自卤素、C1-C20的烷基、烯丙基、-COOR4，其中R4选自C1-C20的烷基、C6-C20芳基-C1-C6的烷基；和/或R2和R3与所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。优选地，式II及式I中，R表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C6-C14的芳基、C6-C14芳基-C1-C3的烷基；和/或任意相邻的两个R取代基相互连接，并与连接所述两个R取代基的苯环碳原子一起形成具有C3-C6的含或不含有杂原子的环状结构。其中，所述杂原子选自O，S，N中的任意种或几种。R1选自取代或未取代的C1-C8的烷基、取代或未取代的C6-C14的芳基；其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素，C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C2-C8的烯基、C6-C14的芳基、C6-C14芳基-C1-C3的烷基。式III及式I中，R2，R3彼此独立地选自卤素、C1-C8的烷基、烯丙基、-COOR4，其中R4选自C1-C8的烷基、C6-C14芳基-C1-C3的烷基；和/或R2和R3与所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。其中，所述的卤素优选为F或Cl。最优选地，式II所示的化合物具有如下结构式：最优选地，式III所示的化合物具有如下结构式：根据本专利技术前述的合成方法，其中，所述铜催化剂选自Cu(OAc)2、Cu(acac)2、CuBr2、CuOAc、Cu2O、CuCl2、Cu(OTf)2、CuCl、CuBr中的任意一种或几种；优选地，所述铜催化剂选自Cu(OAc)2。根据本专利技术前述的合成方法，其中，所述配体选自2，2’-联吡啶、1，10-邻菲咯啉中的任意一种。优选地，所述配体选自2，2’-联吡啶。根据本专利技术前述的合成方法，其中，所述碱选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3中的任意一种。优选地，所述碱选自K2CO3。根据本专利技术前述的合成方法，其中，所述的有机溶剂选自乙腈、二氯乙烷、二氧六环中的任意一种。优选地，所述有机溶剂选自乙腈。根据本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3,3’‑二取代‑2‑吲哚酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：向反应器中加入式II所示的苯胺类化合物、式III所示的溴代乙酸乙酯类化合物，铜催化剂、配体和碱，然后加入一定量的有机溶剂，将反应器置于110‑130℃下反应6‑24h，经TLC或GC检测反应完全后，将反应液真空浓缩，再将残余物经硅胶柱层析分离得到式I的3,3’‑二取代‑2‑吲哚酮类化合物；
【技术特征摘要】
1.一种3,3’-二取代-2-吲哚酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：向反应器中加入式II所示的苯胺类化合物、式III所示的溴代乙酸乙酯类化合物，铜催化剂、配体和碱，然后加入一定量的有机溶剂，将反应器置于110-130℃下反应6-24h，经TLC或GC检测反应完全后，将反应液真空浓缩，再将残余物经硅胶柱层析分离得到式I的3,3’-二取代-2-吲哚酮类化合物；式II及式I中，R表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C6-C20的芳基、C6-C20芳基-C1-C6的烷基；和/或任意相邻的两个R取代基相互连接，并与连接所述两个R取代基的苯环碳原子一起形成具有C3-C6的含或不含有杂原子的环状结构；R1选自取代或未取代的C1-C20的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基；其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素，C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C2-C20的烯基、C6-C20的芳基、C6-C20芳基-C1-C6的烷基；式III及式I中，R2，R3彼此独立地选自卤素、C1-C20的烷基、烯丙基、-COOR4，其中R4选自C1-C20的烷基、C6-C20芳基-C1-C6的烷基；和/或R2和R3与所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；其中，所述铜催化剂选自Cu(OAc)2、Cu(acac)2、CuBr2、CuOAc、Cu2O、CuCl2、Cu(OTf)2、CuCl、CuBr中的任意一种或几种；所述配体选自2,2’-联吡啶、1，10-邻菲咯啉中的任意一种；所述碱选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3中的任意一种。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式II及式I中，R表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-C8的烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋仁杰，曹安主，李金恒，
申请(专利权)人：南昌航空大学，
类型：发明
国别省市：江西,36
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