普罗纳克中间体7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种普罗纳克中间体7‑(对溴苯甲酰基)吲哚‑2‑酮的合成方法，所述方法包括：在镍催化剂和酸促进剂存在下，7‑氰基吲哚‑2‑酮与对溴苯硼酸于溶剂中进行反应，从而得到7‑(对溴苯甲酰基)吲哚‑2‑酮。所述方法通过合适反应体系的综合选择，从而克服了现有技术中存在的诸多缺陷，能以高产率得到目的产物，从而为普罗纳克的合成提供了易得原料，在该物质的医药合成领域具有显著的经济价值和应用潜力。

【技术实现步骤摘要】
普罗纳克中间体7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮的合成方法
本专利技术涉及一种普罗纳克中间体的合成方法，更具体而言是涉及一种7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮(合成普罗纳克的关键中间体)的合成方法，属于有机化学合成领域。
技术介绍
普罗纳克(溴芬酸钠水合物滴眼液)是由日本Senju公司和美国Wyeth-Ayerst公司共同开发的一种非甾体抗炎镇痛眼科药，适用于外眼部和前眼部的炎症性疾病如眼睑炎、结膜炎和术后炎症等。其有效成分为溴芬酸钠(Bromfenacsodium)，化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，结构式如下：7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮本身就是一种非常重要的含氮杂环化合物，可广泛用于药物合成中，例如其就是合成溴芬酸钠的关键中间体，可与NaOH反应而得到溴芬酸钠(参见下面所列文献1-2)，反应式如下：然而，7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮的合成报道非常少，少数报道的方法主要如下：US4126635和US4182774使用2-氨基-4’-溴-二苯甲酮为起始原料，通过四步反应制备得到了7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮：①在-70℃下，以2-氨基-4’-溴-二苯甲酮与2-甲巯基乙酸乙酯反应生成硫盐；②接着在三乙胺存在下发生重排反应生成3-取代2-氨基二苯甲酮；③在酸性条件下3-取代2-氨基二苯甲酮发生环合反应生成7-对溴苯甲酰基-3-(甲巯基)吲哚-2-酮；④在雷尼镍作用下，7-对溴苯甲酰基-3-(甲巯基)吲哚-2-酮被还原生成目标产物7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮，总收率小于30％，详细反应过程如下：然而，上述合成方法使用了还需要多步反应才能制备得到的2-氨基-4’-溴-二苯甲酮作为起始原料，从而导致整体的反应路线过长，整体收率低，工艺繁琐。EP0221753公开了一种7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮的制备方法，首先采用对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，使用三氯化硼和三氯化铝为活化剂，进行Friede-Crafts酰化反应，生成7-(对溴苯甲酰基)吲哚啉；再经二氧化锰氧化反应生成7-(对溴苯甲酰基)吲哚；接着使用N-氯代丁二酰亚胺作为氯化试剂进行氯化反应，生成氯代7-(对溴苯甲酰基)吲哚；最后在磷酸存在下进行酸解反应，生成目标产物7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮，其反应式如下：但该方法仍然需要四步反应才能实现7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮的合成，其总收率偏低，约为28％。此外，该方法的第一步反应使用了大量的对环境造成严重污染的三氯化铝作为活化剂。夏泽宽等人(见下面所列文献3)对上述反应工艺(EP0221753)进行了改进：使用自制的活性二氧化锰作为氧化剂，其氧化产物7-(对溴苯甲酰基)吲哚的收率可以提高至92.4％(EP0221753中为85％)；另外，还改变了氯化反应后处理方法，革除了乙醚，增加了二氯甲烷萃取，氯代7-(对溴苯甲酰基)吲哚的收率明显提高至97.9％(EP0221753中为64％)。整体而言，该改进方法虽然提高了7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮总收率，但其仍然非常低，约为33％。除上述现有文献1-3外，国内外科学家还开发了类似化合物的、尤其是涉及氰基与硼酸基进行反应诸多合成方法，例如：文献4中公开了芳基硼酸和腈类化合物通过镍催化而制备芳基酮的方法，其反应式如下：但本专利技术人发现，当文献4采用邻亚氨基苯腈(例如本申请中的7-氰基吲哚-2-酮)作为反应原料时，按照文献4的方法仅能以很低产率得到7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮，针对如此缺陷，专利技术人认为可能有以下三方面的原因导致：A、配位问题：由于亚氨基易与过渡金属催化剂配位导致催化剂失活，进而难以实现对氰基的加成反应；B、电子效应问题：由于亚氨基属于较强的第一类定位基团，使得苯环的电子云密度增加，导致氰基的碳原子不易接受金属物种的加成，从而使反应难以进行。综上所述，非甾体抗炎镇痛药普罗纳克关键中间体的现有合成工艺存在反应步骤繁琐、反应条件苛刻、收率过低等诸多问题，亟待解决，这对非甾体抗炎药镇痛普罗纳克的合成具有重要的理论和研究价值。现有技术文献文献1：WelsteadJr.,W.J.；Moran,H.W.；Stauffer,H.F.；Antiinflammatoryagents.1.synthesisandantiinflammatoryactivityof2-amino-3-benzoylphenylaceticacid[J].J.Med.Chem.1979,22,1074-1079。文献2：Walsh,D.A.；Moran,H.W.；Shamblee,D.A.；Antiinflammatoryagents.3.synthesisandpharmacologicalevaluationof2-amino-3-benzoylphenylaceticacidandanalogues[J].J.Med.Chem.1984,27,1379-1388。文献3：夏泽宽；于光恒；蔡霞；溴芬酸钠的合成[J].中国药科大学学报2003,34,405-406。文献4：Ying-ChiehWongetal.,DirectSynthesisofArylketonesbyNickel-CatalyzedAdditionofArylboronicAcidstoNitriles[J].OrganicLetters,2010,12(8),1736-1739。
技术实现思路
为了克服上述指出的缺陷，以及研发作为非甾体抗炎镇痛药普罗纳克关键中间体的7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮的合成方法，本专利技术人进行了大量的研究，在付出了创造性劳动后，从而完成了本专利技术。需要指出的是，本专利技术是在“浙江省公益技术应用研究计划项目(项目编号：2016C31022)”的资助下完成的，在此谨表示感谢。具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及一种普罗纳克中间体7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮的合成方法，所述方法包括：在镍催化剂和酸促进剂存在下，7-氰基吲哚-2-酮与对溴苯硼酸于溶剂中进行反应，从而得到7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮。其反应式如下：在本专利技术的所述合成方法中，所述镍催化剂选自Ni(dppe)Cl2、Ni(acac)2、Ni(dppf)Cl2、Ni(dppp)Cl2、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(PPh3)2Br2、NiFe2O4或NiCl2中的任意一种，优选为Ni(dppe)Cl2或Ni(dppp)Cl2，最优选为Ni(dppe)Cl2。在本专利技术的所述合成方法中，所述酸促进剂选自对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、盐酸或乙酸中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸。在本专利技术的所述合成方法中，所述溶剂为四氢呋喃(THF)、水、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、丙酮、甲醇或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。所述溶剂的用量并没有特别的限定，只要能够使得反应顺利进行并方便后续操作即可，本领域技术人员可根据反应物的实际用量而选择合适的该溶剂用量，在此不再进行详细描述。在本专利技术的所述合成方法中，反应温度为70-100℃，例如可为70℃、80℃、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普罗纳克中间体7‑(对溴苯甲酰基)吲哚‑2‑酮的合成方法，所述方法包括：在镍催化剂和酸促进剂存在下，7‑氰基吲哚‑2‑酮与对溴苯硼酸于溶剂中进行反应，从而得到7‑(对溴苯甲酰基)吲哚‑2‑酮。

【技术特征摘要】
1.一种普罗纳克中间体7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮的合成方法，所述方法包括：在镍催化剂和酸促进剂存在下，7-氰基吲哚-2-酮与对溴苯硼酸于溶剂中进行反应，从而得到7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述镍催化剂选自Ni(dppe)Cl2、Ni(acac)2、Ni(dppf)Cl2、Ni(dppp)Cl2、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(PPh3)2Br2、NiFe2O4或NiCl2中的任意一种，优选为Ni(dppe)Cl2或Ni(dppp)Cl2，最优选为Ni(dppe)Cl2。3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述酸促进剂选自对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、盐酸或乙酸中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸。4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为四氢呋喃(THF)、水、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、丙酮、甲醇或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈久喜，邵银林，程天行，甄茜茜，戚林军，李国兴，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33