本发明专利技术适用于化学药物领域，提供了一种具有COX‑2和JAK3抑制活性的吲哚类化合物Plancyindole E，并提供了该化合物的制备方法。药理实验显示化合物Plancyindole E具有显著抑制COX‑2、JAK3的活性，在炎症性疾病和作为免疫抑制剂等方面具有实用性。
【技术实现步骤摘要】
一种吲哚类化合物PlancyindoleE及其制备方法
本专利技术属于化学药物领域，尤其涉及一种吲哚类化合物PlancyindoleE及其制备方法。
技术介绍
炎症反应是由多种介质参与、炎性因子与机体不断斗争直至达到一个平衡的复杂过程。常见抗炎药分为甾体类抗炎药物(SAIDs)和非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。SAIDs为糖皮质激素类抑制剂如氢化可的松、地塞米松，虽有极好的抗炎疗效，但长期使用会引起水盐代谢和糖、脂肪、蛋白质代谢的紊乱。NSAIDs临床上主要用于风湿类疾病、慢性炎性关节炎、呼吸道感染、运动型损伤等，是一类通过抑制环氧化酶(COX)从而达到抗炎作用的药物。COX-1在生理状态下存在于各个器官细胞中，其中胃黏膜的COX-1所合成的前列腺素E2(PGE2)具有维持胃组织正常血流量，增加胃黏膜黏液的作用。COX-2在正常组织细胞中表达量极少，当细胞受到各种刺激发生炎症后COX-2才大量表达。花生四烯酸在COX-2的作用下首先转化为PGG2，然后进一步转化为PGH2，并在酶的作用下发生脱水反应或同分异构化等形成不同的前列腺素(PG)，其中PGE2可诱导炎症细胞释放趋化因子，募集炎性细胞移动，大量表达炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-23等，发挥促炎作用。随着NSAIDs需求的日益增多，随之引起的消化道副作用日益突出。长期使用传统的非选择性NSAIDs如阿司匹林、消炎痛等，可抑制COX-1活性，减少生理性PGs合成，难以维持胃肠道的正常生理功能，结果造成胃黏膜损伤、溃疡、穿孔和出血等不良反应。因此针对COX-2靶点药物，1998年FDA推出首个COX-2抑制剂赛来昔布，其在发挥抗炎镇痛作用的同时降低并消除了抑制COX-1所产生的胃肠道不良反应，因此得到广泛使用。近年来，COX-2已成为一个重要的药物作用靶点，不论是单纯的COX-2抑制剂，或是结合脂氧化酶(LOX)的双重抑制剂，亦或利用一氧化氮(NO)保护胃肠道的功能来说，未来以COX-2为靶点的抗炎抑制剂始终是NSAIDs研究的重要方向。JAK3被研究的较多，以其为靶标是发现新型免疫抑制剂药物的重要途径。由于JAK3最初在造血细胞中表达，因此被认为一种高度特异性的JAK3抑制剂可对免疫细胞产生精准的效果，从而使得发现的药物效果也优于目前以其它为靶标的免疫抑制药物。土鳖虫(PolyphagaplancyiBolivar)为鳖蠊科昆虫土鳖虫的雌虫干燥全体，始载于《神农本草经》，具有逐瘀、破积、通络、理伤等功能，是一味传统虫类中药。本专利技术受到深圳市科创委项目(JCYJ20170412110504956)等支持，涉及的化合物来自土鳖虫，属于吲哚类新化合物，未见其有关抗炎和作为免疫系统疾病防治的相关报道。
技术实现思路
本专利技术提供的吲哚类化合物PlancyindoleE，具有下图所示结构，本专利技术还提供了该新化合物的药物组合物，所述药物组合物包括PlancyindoleE或其药学上可接受的衍生物及其盐类。进一步地，所述吲哚类化合物的药物组合物为药物制剂，其是由PlancyindoleE和PlancyindoleC或其药学上可接受的衍生物及其盐类作为活性成分和药学上可接受的赋形剂组成。其中固体制剂包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；半固体制剂包括软膏剂、栓剂等；液体制剂包括：溶液剂、注射剂、喷雾剂等；眼用制剂包括：滴眼剂、眼用凝胶剂等。本专利技术还公布了所述吲哚类化合物PlancyindoleE的制备方法为：取土鳖虫干燥虫体(50kg)用70％乙醇加热回流提取(300L,4h,3h,3h)，减压浓缩，得总提物(6.32kg)。总提物加适量水混悬后，依次用石油醚和乙酸乙酯萃取3次，得乙酸乙酯萃取部分(127g)。乙酸乙酯部位浸膏经过MCIgelCHP20P柱色谱划段(甲醇/水，10％–100％)，TLC检测合并相同成分，最终得到6个组段，Fr.A–Fr.F。Fr.D(8.7g)经SephadexLH-20柱层析分离，甲醇-水(80:20)洗脱，合并得到6个组段，Fr.D1–D6。Fr.D6(1.01g)经SephadexLH-20柱层析分离，甲醇洗脱，合并得到4个组段，Fr.D6.1–D6.4。Fr.D6.4(200mg)经半制备RP-18HPLC(乙腈-水，21:79，流速：3mL/min)纯化得如图所示的化合物PlancyindoleE(1.0mg，tR＝14.0min)。进一步地，所述的吲哚类化合物是通过从土鳖虫中提取获得或通过人工合成获得。进一步地，所述的吲哚类化合物具有干预炎症抑制及免疫系统疾病方面的应用。本专利技术与现有技术相比，有益效果在于：1、本专利技术首次公开了从土鳖虫中提取分离所述的新化合物PlancyindoleE的方法。2、本专利技术中的新化合物PlancyindoleE是首次从土鳖虫分离鉴定得到的新化合物。3、本专利技术中的新化合物PlancyindoleE具有抑制COX-2和JAK3的活性。4.、本专利技术中的新化合物PlancyindoleE具有干预炎症性疾病和免疫系统疾病的用途。具体实施方式为使得本专利技术的目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而非全部实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1吲哚类化合物PlancyindoleE的提取分离及结构鉴定取土鳖虫干燥虫体(50kg)用70％乙醇加热回流提取(300L,4h,3h,3h)，减压浓缩，得总提物(6.32kg)。总提物加适量水混悬后，依次用石油醚和乙酸乙酯萃取3次，得乙酸乙酯萃取部分(127g)。乙酸乙酯部位浸膏经过MCIgelCHP20P柱色谱划段(甲醇/水，10％–100％)，TLC检测合并相同成分，最终得到6个组段，Fr.A–Fr.F。Fr.D(8.7g)经SephadexLH-20柱层析分离，甲醇-水(80:20)洗脱，合并得到6个组段，Fr.D1–D6。Fr.D6(1.01g)经SephadexLH-20柱层析分离，甲醇洗脱，合并得到4个组段，Fr.D6.1–D6.4。Fr.D6.4(200mg)经半制备RP-18HPLC(乙腈-水，21:79，流速：3mL/min)纯化得如图所示的化合物PlancyindoleE(1.0mg，tR＝14.0min)。化合物结构鉴定如下：化合物PlancyindoleE(1)，淡黄色固体，UV(MeOH)max(logε)371(4.16),272(4.01)，206(4.35)nm；HRESIMSm/z282.0768[M–H]–(calcdforC16H12NO4,282.0772).1Hand13CNMRdata，见表1。表1.化合物1的1H和13CNMR数据实施例2化合物抑制COX-2测试方法本实施例用Cayman’sCOXFluorescentInhibitorScreeningAssayKit来检测COX-2的酶活性。具体步骤如下：1、化合物梯度稀释：先将化合物用DMSO溶解成10mM储存液，并用DMSO1:3梯度稀释成10个浓度梯度的1000×化合物系本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吲哚类化合物Plancyindole E，其特征在于，结构式如下
【技术特征摘要】
1.一种吲哚类化合物PlancyindoleE，其特征在于，结构式如下2.制备权利要求1所述吲哚类化合物PlancyindoleE的方法，其特征在于，取土鳖虫干燥虫体(50kg)用70％乙醇加热回流提取(300L,4h,3h,3h)，减压浓缩，得总提物(6.32kg)。总提物加适量水混悬后，依次用石油醚和乙酸乙酯萃取3次，得乙酸乙酯萃取部分(127g)。乙酸乙酯部位浸膏经过MCIgelCHP20P柱色谱划段(甲醇/水，10％–100％)，TLC检测合并相同成分，最终得到6个组段，Fr.A–Fr.F。Fr.D(8.7g)经SephadexLH-20柱层析分离，甲醇-水(80:20)洗脱，合并得到6个组段，Fr.D1–D6。Fr.D6(1.01g)经SephadexLH-20柱层析分离，甲醇洗脱，合并得到4个组段，Fr.D6.1–D6.4。Fr.D6.4(200mg)经半制备RP-18HPLC(乙腈-水，21...
【专利技术属性】
技术研发人员：程永现，朱宏杰，涂正超，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：广东,44
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