用于治疗眼病的组合物、制剂和方法技术

本文公开了对于Tie‑2的活化和HPTP‑β的抑制有效的化合物。该化合物可提供针对与血管发生相关的病况例如眼病况的有效疗法。公开了用于提高的溶解度的制剂。还公开了使用抗体的联合疗法和PK/PD数据。

Compositions, preparations and methods for the treatment of ophthalmopathy

In this paper, effective compounds for activation of Tie_ 2 and inhibition of HPTP_ beta are disclosed. The compound provides effective therapies for angiogenesis-related conditions such as eye conditions. Preparations for improving solubility are disclosed. Combination therapy using antibodies and PK/PD data are also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗眼病的组合物、制剂和方法本申请是2014年03月14日提交的专利技术名称为“用于治疗眼病的组合物、制剂和方法”的第201480028572.9号中国专利申请(国际申请号PCT/US2014/029723)的分案申请。交叉引用本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/792,868、2013年3月15日提交的美国临时申请号61/792,679、2013年9月25日提交的美国临时申请号61/882,056、2013年9月25提交的美国临时申请号61/882,048和2014年1月31日提交的美国临时申请号61/934,570的权益，其中每一个均通过引用而整体并入本文。
本文公开了用于治疗眼病，尤其是糖尿病黄斑水肿、与年龄相关的黄斑变性(湿型)、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉闭塞(中央或分支)、眼外伤、手术诱发的水肿、手术诱发的新血管形成、囊样黄斑水肿、眼缺血、葡萄膜炎等的组合物、制剂和方法。这些疾病或病况的特征在于眼血管系统的变化，无论该变化是进行性的还是非进行性的，无论是急性疾病或病况还是慢性疾病或病况的结果。援引并入本申请中引用的每个专利、出版物和非专利文献均在此通过引用而整体而并入，如同每一个单独通过引用而并入。
技术介绍
眼睛包括若干在结构和功能上不同的血管床，它们提供维持视力的关键眼组件。这些包括视网膜和脉络膜血管系统(它们分别提供视网膜的内部分及外部分)以及位于角膜外周的缘血管系统。损害这些血管床的正常结构或功能的损伤和疾病是造成视觉缺损和失明的主要原因。例如，糖尿病视网膜病变是最常见的影响视网膜血管系统的疾病，而且是造成美国劳动年龄人口中视力丧失的主要原因。继发于损伤或疾病的角膜的血管形成是又一类眼血管疾病，它们能导致严重的视力缺损。附图说明图1描绘了两个三期研究的结果，该研究用以确定在糖尿病黄斑水肿患者中玻璃体内注射雷珠单抗的效果。图2描绘了一项研究的结果，其中4名患者接受了持续28天、每天两次5mg的4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸的皮下注射，随后根据研究人员的判断通过玻璃体内注射用雷珠单抗(0.3或0.5mg)或阿柏西普(2mg)治疗一只或两只眼(共计7天)。图3描绘了三期研究的结果，该研究用以确定在糖尿病黄斑水肿患者中玻璃体内注射雷珠单抗的效果。图4描绘了研究的增加的视敏度，其中4名患者接受了持续28天、每天两次5mg的4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸的皮下注射，随后通过玻璃体内注射用雷珠单抗(0.3或0.5mg)或阿柏西普(2mg)进行治疗。图5描绘了在用药物/抗体组合治疗的眼中，中心凹厚度随时间的变化。图6描绘了在用药物/抗体组合治疗的眼中，中心凹厚度随时间的变化。图7是在6周龄的C57BL/6小鼠中进行的体内实验的图示。图8A示出了对于图7的实验，用FITC标记的Griffoniasimplicifolia(GSA)染色的对照样品中明显的脉络膜新血管形成的程度。图8B代表用阿柏西普治疗、用FITC标记的Griffoniasimplicifolia(GSA)染色的动物脉络膜组织中新血管形成的程度。图8C代表用Tie-2信号增强子治疗的组织、用FITC标记的Griffoniasimplicifolia(GSA)染色的组织中新血管形成的程度。图8D代表在接受阿柏西普和4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸的联合治疗、用FITC标记的Griffoniasimplicifolia(GSA)染色的组织中存在的新血管形成的程度。图9显示在第14天给药前(0)、第一个剂量后15分钟、1小时、2小时、3小时和4小时，4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸的血浆浓度。
技术实现思路
在一些实施方案中，本专利技术提供一种治疗有需要的受试者的病况的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐，以及与在不存在该药剂时的溶解度相比提高该激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐的溶解度的药剂。在一些实施方案中，本专利技术提供一种治疗有需要的受试者的病况的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述施用提供约25ng/mL至约500ng/mL的所述激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐在所述受试者中的血浆浓度。在一些实施方案中，本专利技术提供一种药物组合物，其包含：a)激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐；和b)提高所述激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐的水溶解度的药剂。在一些实施方案中，本专利技术提供一种药物组合物，其包含a)Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐；和b)抗体。在一些实施方案中，本专利技术提供一种药剂盒，其包含：a)Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐；b)抗体；和c)关于该药剂盒在治疗病况中的应用的书面说明书。在一些实施方案中，本专利技术提供一种治疗病况的方法，该方法包括向有需要的受试者施用：a)治疗有效量的Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐；和b)治疗有效量的抗体。在一些实施方案中，本专利技术提供一种复合物，其包含：a)Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐；和b)包含通道的分子，其中该激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐通过非共价相互作用保持在该分子的通道中。在一些实施方案中，本专利技术提供一种治疗病况的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的复合物，该复合物包含：a)Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐；和b)包含通道的分子，其中该激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐通过非共价相互作用保持在该分子的通道中。具体实施方式本文提供了治疗以血管不稳定性、血管渗漏和新血管形成为特征的眼部病症的化合物和方法。HPTP-β是蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPase)的受体样家族的成员。HPTP-β是一种主要在内皮细胞中发现的跨膜蛋白质，其表现出与细胞粘附分子(CAM)的结构和功能相似性。HPTP-β在受体样PTPase中是独特的，因为它含有单催化域。HPTP-β的主要功能之一是负向地调节Tie-2。Tie-2是几乎仅在内皮细胞中发现的受体酪氨酸激酶。Tie-2磷酸化的主要调节剂是血管生成素-1(Ang-1)和血管生成素-2(Ang-2)。在血管生成素-1与Tie-2结合后，Tie-2受体磷酸化的水平升高。Tie-2受体磷酸化的持续时间由HPTP-β调节，HPTP-β切去磷酸部分。Tie-2受体磷酸化帮助维持内皮细胞接近性；因此，Tie-2受体磷酸化的持续时间是内皮细胞接近性的重要的决定因素。例如，当发生严重的炎症时，毛细血管内皮细胞分开，允许蛋白质进入细胞间隙。毛细血管内皮细胞的分开及随后蛋白质在细胞间隙中的渗漏被称为血管渗漏，并且可导致危险的低血压(血压降低)、水肿、血浓缩和低白蛋白血症。HPTP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的病况的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的激活Tie‑2的化合物或其药学上可接受的盐，以及与在不存在该药剂时的溶解度相比提高该激活Tie‑2的化合物或其药学上可接受的盐的溶解度的药剂。

【技术特征摘要】
2013.03.15 US 61/792,868;2013.03.15 US 61/792,679;1.一种治疗有需要的受试者的病况的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐，以及与在不存在该药剂时的溶解度相比提高该激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐的溶解度的药剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐结合HPTP-β。3.如权利要求1所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐抑制HPTP-β。4.如权利要求1所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·彼得斯，R·塞尔维茨，约翰·雅努什，亚历山大·史密斯，
申请(专利权)人：爱尔皮奥治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US