含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物、该化合物的制备方法、以及该化合物在血栓栓塞性病症的治疗或预防中的用途。

Tetrahydroisoquinoline amides containing quaternary ammonium ions and their pharmaceutical applications

The invention relates to a tetrahydroisoquinoline amide compound containing quaternary ammonium ion, a preparation method of the compound, and the use of the compound in the treatment or prevention of thromboembolic diseases.

【技术实现步骤摘要】
含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途
本专利技术涉及含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物、该化合物的制备方法、以及该化合物在血栓栓塞性病症的治疗或预防中的用途。
技术介绍
中风、心肌梗死和深静脉血栓形成等血栓栓塞性疾病是致残、致死的重要原因。正常凝血是一个紧密调节的平衡过程，需要保持血液在正常生理条件下的流体的状态，同时具备迅速在损伤部位形成止血塞的机制，以防止血液流失危及生命。凝血过程可分成三个相互依存的途径：外在(extrinsic)、内在(intrinsic)、以及共同(common)途径。其中，凝血因子XIa位于内在凝血途径的源头附近，内在凝血途径的开始和凝血因子XIa的形成(通过凝血酶或XIIa的激活)对维持血凝块完整性非常重要。但凝血因子XIa对正常止血并不是必需的。有研究表明，增高凝血因子XI的水平与男性的静脉血栓形成和心肌梗死相关联，并增加了脑血管以及冠状动脉病的几率。因而推断抑制XIa可以有效地抑制血栓形成并且不会导致显著出血。WO2013/055984等专利中公开了多种凝血因子XIa的抑制剂。然而，尽管存在已知的凝血因子XIa抑制剂，但是这些抑制剂在体内的代谢稳定性、安全等方面依然存在不足。因此，人们迫切希望开发出对选择性的XIa抑制效果更强，药物代谢稳定性等性质得到改善、毒副作用更小的新型凝血因子XIa抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种作为更强效而安全的凝血因子XIa抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，它们可以用于治疗或预防血栓栓塞性病症。更详细地说，本专利技术提供含有季铵离子的取代的四氢异喹啉酰胺化合物，所述化合物选择性地在保持和提高对凝血因子XIa的高亲和力的同时，对于凝血因子Xa和VIIa无抑制作用，从而具有提高血液溶解度、提高体内代谢稳定性、提高抗血凝的显著效果。由于本专利技术化合物在人体的体积分布(VolumeDistribution)降低，限制了其在其它组织的分布，因而提高了药物的安全性。具体而言，本专利技术的化合物涉及以下：下述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，上述式(I)中，表示单键或双键；X-表示阴离子；M表示以下结构：R5a、R5b及R5c分别独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、或R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-10元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基-、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基的取代基取代；所述R6选自氢、氘、卤素、羟基、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、烷氧基；所述L3选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，所述亚烷基、亚烯基任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基的取代基取代；部分选自以下结构：R0选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-6环烷基；L1选自：键、C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元亚杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh的取代基取代；R1选自：H、-COORh、-N(Rg)2、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-N(Rg)2、-NRgCO2Rh、-C1-4亚烷基-CO2-C1-4亚烷基-O-CO2-C1-4烷基；所述3-10元杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被一个或多个氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh、C3-10环烷基和3-10元杂环基的取代基取代；R2选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-CONH2、5-7元杂环基和5-6元杂芳基；R3选自氢原子、卤素和C1-4烷基；L2选自：键、亚烯基、C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基，所述5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述亚烯基任选被烷基、卤代烷基取代；所述C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、羟基、氰基、＝O、-N(Rg)2、C1-6卤代烷基、卤素、-C1-4亚烷基-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和-C(O)C1-4烷基的取代基取代；A选自：C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2、-COORh、5-7元杂环基和5-6元杂芳基的取代基取代；R4选自H、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，

【技术特征摘要】
2017.12.01 CN 20171125045631.下述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，上述式(I)中，表示单键或双键；X-表示阴离子；M表示以下结构：R5a、R5b及R5c分别独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、或R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-10元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基-、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基取代；所述R6选自氢、氘、卤素、羟基、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、烷氧基；所述L3选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基的取代基取代；部分选自以下结构：R0选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-6环烷基；L1选自：键、C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元亚杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、和-NRgCO2Rh的取代基取代；R1选自：H、-COORh、-N(Rg)2、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-N(Rg)2、-NRgCO2Rh、-C1-4亚烷基-CO2-C1-4亚烷基-O-CO2-C1-4烷基；所述3-10元杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被一个或多个氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh和C3-10环烷基和3-10元杂环基的取代基取代；R2选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-CONH2、5-7元杂环基和5-6元杂芳基；R3选自氢原子、卤素和C1-4烷基；L2选自：键、亚烯基、C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基，所述5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述亚烯基任选被烷基、卤代烷基取代；所述C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、羟基、氰基、＝O、-N(Rg)2、C1-6卤代烷基、卤素、-C1-4亚烷基-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和-C(O)C1-4烷基的取代基取代；A选自：C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2、-COORh、5-7元杂环基和5-6元杂芳基的取代基取代；R4选自H、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2和-COORh的取代基取代；R7各自独立地选自：H、C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)、-COCF3、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-C(O)NH-(C1-4烷基)-CO2(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)CO2(C1-4烷基)、-C1-4亚烷基-Rh、-CO2Rh、-C(O)NHRg；所述Rg各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基；且多个Rg彼此之间可以相同或不同；所述Rh各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且多个Rh彼此之间可以相同或不同；所述Rm选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且多个Rm彼此之间可以相同或不同；n各自独立地表示0、1、2、3或4；p各自独立地表示0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其特征在于，表示单键或双键；X-表示阴离子；M表示以下结构：R5a、R5b及R5c分别独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、或R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-10元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基-、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基取代；所述R6选自氢、氘、卤素、羟基、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、烷氧基；所述L3选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基的取代基取代；部分选自以下结构：R0选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-6环烷基；L1选自：键、C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元亚杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、和-NRgCO2Rh的取代基取代；R1选自：H、-COORh、-N(Rg)2、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-N(Rg)2、-NRgCO2Rh、-C1-4亚烷基-CO2-C1-4亚烷基-O-CO2-C1-4烷基；所述3-10元杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被一个或多个氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh和C3-10环烷基和3-10元杂环基的取代基取代；R2选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-CONH2、5-7元杂环基和5-6元杂芳基；R3选自氢原子、卤素和C1-4烷基；L2选自：键、亚烯基、C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基，所述5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述亚烯基任选被烷基、卤代烷基取代；所述C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、羟基、氰基、＝O、-N(Rg)2、C1-6卤代烷基、卤素、-C1-4亚烷基-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和-C(O)C1-4烷基的取代基取代；A选自：C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2、-COORh、5-7元杂环基和5-6元杂芳基的取代基取代；R4选自H、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2和-COORh的取代基取代；R7各自独立地选自：H、C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)、-COCF3、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-C(O)NH-(C1-4烷基)-CO2(C1-4烷基)、-(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇勇，宋智泉，蔡家强，朱加望，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51