一种制造(R)‑5‑(3,4‑二氟苯基)‑5‑[(3‑甲基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)甲基]咪唑烷‑2,4‑二酮的方法，其包含下列步骤：(a)从下述式(1)所示异构体的混合物中分离出下述式(2)所示异构体的步骤，以及(b)将步骤(a)所分离出的式(2)所示化合物的薄荷氧羰基予以去除而获得(R)‑5‑(3,4‑二氟苯基)‑5‑[(3‑甲基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)甲基]咪唑烷‑2,4‑二酮的步骤。
(R) -5-(3,4-difluorophenyl) -5-[(3-methyl-2-oxopyridine-1(2H) -methyl] imidazolidine-2,4-dione and its intermediate
A method for manufacturing (R)5 (3,4 (3,4 difluorophenyl) 5 [(3 methyl methyl pyridine oxypyridine 1 (2H) 1(2H) methyl] imidazoline 2,4 diketone comprising the following steps: (a) the steps for separating the following isomers from the mixture of isomers shown in formula (1) and (b) the steps for separating the isomers shown in the following formula (2) isomers and (b) the steps (b) the steps (a) the steps (2) the isomers of the isomers To remove and Steps for the preparation of (R) (3,4 difluorophenyl) 5 [(3 methyl 2 oxopyridine 1 (2H) methyl] imidazolidine 2,4 dione.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体
本专利技术涉及(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体。
技术介绍
已报导(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮具有优异的肿瘤坏死因子-α(Tumornecrosisfactoralpha:TNF-α)转换酶(TACE)抑制活性，有用于作为与TNF-α相关的疾患的治疗及预防药(专利文献1)。在专利文献1中，作为制造光学纯的(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的方法，已公开以下二种方法。(流程图1)[化1](式中，X表示氯原子、溴原子、碘原子。星号(*)是指呈光学纯的形态。)(流程图2)[化2](式中，星号(*)是指呈光学纯的形态。)流程图1的制造方法为将消旋体通过使用光学分取用柱的色谱进行光学分割的方法，就生产效率的观点而言称不上适合工业规模下的制造的方法。此外，流程图2的制造方法是由于用作不对称辅助基的(R)-叔丁亚磺酰胺属高价或具有会产生源自钛试药的杂质等去除困难的杂质的反应等，因而就制造原价或作业效率的观点而言属难以直接应用于工业规模下的制造的方法。[
技术介绍
文献][专利文献][专利文献1]国际公开WO2014/196623号小册
技术实现思路
[专利技术所要解决的课题]本专利技术的目的是在于，提供适合工业规模下的实施的(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的新颖的制造方法。[解决课题的手段]本专利技术者等人针对(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法致力进行研究的结果，发现可从式(1)所示异构体的混合物中容易地分离出式(2)所示异构体，再者，通过将式(2)所示化合物的薄荷氧羰基予以去除，能够有效率地制造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮，从而完成本专利技术。在此处，新颖的式(2)所示化合物为本专利技术的制造方法中的重要的制造中间体。即，本专利技术涉及以下各者。[1]一种制造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的方法：[化3]其包含下列步骤：(a)从下述式(1)：[化4]所示异构体的混合物中，分离出下述式(2)：[化5]所示异构体的步骤；以及(b)将步骤(a)所分离出的式(2)所示化合物的薄荷氧羰基予以去除而获得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的步骤。[2]如[1]所记载的方法，其中，式(1)所示异构体的混合物得自属于消旋体的(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮。[3]一种化合物，其是4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-羧酸(R)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯。[专利技术效果]根据本专利技术，即便在工业规模下的制造中还可有效率地制造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮。【附图的简单说明】[图1]用于比较试验例1中的非对映异构体混合物的分离性的评估的1H-NMR光谱图例，其经判定为“Separable”者之例。放大图中的实线的箭头表示源自本图所示的化学式中的*所表示不对称碳的立体配置为(R)体的化合物的信号，虚线的箭头表示源自该立体配置为(S)体的化合物的信号。(a)为重结晶前的图，(b)为重结晶后的图。[图2]用于比较试验例1中的非对映异构体混合物的分离性的评估的1H-NMR光谱图例，其经判定为“Inseparable”者之例。放大图中的实线的箭头表示源自本图所示的化学式中的*所表示不对称碳的立体配置为(R)体的化合物的讯号，虚线的箭头表示源自该立体配置为(S)体的化合物的讯号。(a)为重结晶前的图，(b)为重结晶后的图。【具体实施方式】以下对本专利技术详细地进行说明。本专利技术的制造方法为包含下列步骤的(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法：从如下述反应式所示的式(1)所示异构体的混合物(以下，有时也省略为“异构体混合物(1)”)中分离出式(2)所示异构体(以下，有时也省略为“化合物(2)”)的“步骤(a)”；以及从化合物(2)中去除薄荷氧羰基而获得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的“步骤(b)”。[化6]另外，由本专利技术人等人进行专利文献1所记载的(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的绝对立体配置的鉴定之后，已判明绝对立体配置为(R)配置。即，在本说明书中，(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮与(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮表示同一化合物。“异构体混合物(1)”是指4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-羧酸(R)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯(以下，有时也省略为“化合物(1)-(R)”或“化合物(2)”)及4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-羧酸(S)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯(以下，有时也省略为“化合物(1)-(S)”)的混合物。更具体而言，该混合物的非对映异构体过量率(diastereomericexcess：d.e.)显示为0～40％。化合物(1)-(R)(化合物(2))及化合物(1)-(S)以及属于这些化合物的混合物的异构体混合物(1)都为新颖的物质。在本专利技术中，用语“分离出异构体”是指使前述“异构体的混合物”成为其中一种异构体的过量率变得较高的状态，优选是使非对映异构体过量率成为70～100％，越趋近于100％越佳。另外，本专利技术的制造方法的基础是建立于使用因得益于具有能够将光学活性体相互分离的特定不对称辅助基而分离容易的非对映异构体的混合物。从而，就达成本专利技术的目的而言，也可能存在使用属于本专利技术中所使用的脱离基的薄荷氧羰基以外的不对称辅助基的方案。(本专利技术的制造方法的步骤及反应条件)[步骤(a)]本步骤为从式(1)所示异构体的混合物中分离出化合物(2)的由下述流程图所示的步骤。[化7]本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制造(R)‑5‑(3,4‑二氟苯基)‑5‑[(3‑甲基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)甲基]咪唑烷‑2,4‑二酮的方法，[化1]
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.23 JP 2016-1853251.一种制造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的方法，[化1]其包含下列步骤：(a)从下述式(1)：[化2]所示异构体的混合物中分离下述式(2)：[化3]所示异构体的步骤；以及(b)将步骤(a)所分离出的式(2)所示化合物的薄荷氧羰基予以去除而获得(R)-5-(3,4-二氟...
【专利技术属性】
技术研发人员：住川荣健，龟井准乏，藤堂慎吾，
申请(专利权)人：科研制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP
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