常春藤皂苷在制备抗血管内皮细胞炎性损伤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类双糖链常春藤皂苷化合物在制备抗血管内皮细胞炎性损伤药物中的应用。这类化合物通过直接抑制炎症因子和黏附分子的吸附，调节NF‑κB信号通路等多种途径减轻内皮细胞的炎性损伤，对血管内皮细胞炎性损伤起到保护作用。该类双糖链常春藤皂苷在制备抗血管内皮细胞炎性损伤药物中的应用属于首次公开，而且原料来源丰富、制备方法成熟，在与血管内皮细胞损伤相关的急性肺损伤、肾损伤、脓毒症、动脉粥样硬化和糖尿病血管并发症等治疗药物开发中具有良好价值。

Application of Ivy Saponin in the Preparation of Anti-inflammatory Drugs for Vascular Endothelial Cells

The invention discloses the application of a double sugar chain Ivy saponin compound in the preparation of anti-inflammatory drugs for vascular endothelial cells. These compounds can alleviate inflammatory injury of endothelial cells by directly inhibiting the adsorption of inflammatory factors and adhesion molecules, regulating the signal pathway of NF kappa B, and play a protective role in inflammatory injury of endothelial cells. The application of this kind of double-sugar chain Ivy saponins in the preparation of anti-vascular endothelial cell inflammatory injury drugs is the first time to be disclosed, and the source of raw materials is abundant and the preparation method is mature. It has good value in the development of therapeutic drugs for acute lung injury, kidney injury, sepsis, atherosclerosis and diabetic vascular complications related to vascular endothelial cell injury.

【技术实现步骤摘要】
常春藤皂苷在制备抗血管内皮细胞炎性损伤药物中的应用
本专利技术属于中药
，具体涉及一类双糖链常春藤皂苷在制备抗血管内皮细胞炎性损伤药物中的应用。
技术介绍
血管内皮细胞(VEC)，是覆盖在血管壁和血流之间的一层有选择性渗透性屏障，能合成和分泌调节凝血-纤溶系统的物质、调节血管张力的因子以及细胞因子等，在血管形成、创伤愈合及炎症反应中起重要作用(EndemannDH,etal.Endothelialdysfunction.JAmSocNephrol.2004，15(8):1983–92.)，是抵御外来入侵第一层屏障的重要部分。当它感应到外来刺激时，合成和释放出多种因子，以调节和发挥如止血、细胞生长、血管收缩和舒张、炎症过程等功能。在炎症过程中，内皮细胞的表型被激活，进一步释放血管假性血友病因子、选择素、促炎细胞因子和黏附分子等，血浆蛋白的血管通透性增加，促炎细胞因子、趋化因子表达上升，调黏附分子增多，血管内皮细胞对功能调节稳态被打破。在促炎因子及其他刺激因素的长期作用下，血管内皮细胞会出现炎性损伤，表现为炎症因子包括细胞间粘附分子(ICAM-1)、血管内皮粘附分子(VCAM-1)、P-选择素(P-selectin)、E-选择素(E-selectin)、白细胞介素IL-6等的释放。血管内皮细胞损伤导致了血管内皮细胞功能障碍，多种与血管功能密切相关的代谢紊乱(JamwalS.,etal.,endotheliumdysfunction:aconservativetargetinmetabolicdisorders.Inflamm.Res.2018.)均与血管内皮细胞损伤有密切关联。目前，VEC受损已被视为创伤、休克、感染、心血管疾病、肿瘤和急性肺损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征等多种疾病和综合征发生、发展的共同病理基础。因而，保护血管内皮细胞，是预防和治疗多种与血管内皮细胞功能障碍密切相关疾病的一个重要途径。内毒素、病毒、抗原、抗体复合物、高血糖、高血脂、补体等不同来源的各种因素，都可诱导血管内皮细胞损伤。正是基于这些血管内皮细胞损伤的诱发因素，在体外开展血管内皮细胞损伤活性筛选，然后通过进一步的动物体内实验验证对血管内皮细胞功能障碍相关的病症的治疗效果，可以建立筛选血管内皮细胞功能保护活性成分的基本方案。例如有采用内毒素LPS诱导血管内皮细胞损伤的；也有采用特异性补体激活产生补体激活产物(孙黔云等.补体旁路激活导致内皮细胞活化和损伤，中国药理学通报，2012,28(7)：925-929.)诱导微血管内皮细胞炎症相关信号通路JAK2、p38MAPK和NF-κB先后出现活化高峰，黏附分子、炎症介质、纤溶凝血相关分子的表达上调，NO下调，内皮细胞功能受到损伤(李红玲等.补体旁路激活产物刺激内皮细胞NF-κB、p38MAPK、JAK2通路活化及抑制剂的干预研究，中国细胞生物学学报，2013，35(6)：836-841.)；或是采用高血糖或高血脂条件下的氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)进行诱导激活血管内皮细胞，作为糖尿病或高血脂条件下的血管内皮细胞损伤条件等，都可作为血管内皮细胞损伤保护活性成分的体外筛选方法。而在动物模型中，多种因素诱导的炎性损伤，如补体激活诱导或LPS诱导动物产生炎性损伤，都与这些诱导因子导致的血管内皮细胞损伤直接相关，可以作为血管内皮炎性损伤保护剂的体内药理实验筛选方法。从天然产物中寻找具有血管内皮细胞损伤有保护作用的分子，是制备用于治疗与血管内皮细胞损伤相关病症药物的重要途径。中医药通过多靶点、多途径，以抗氧化应激、调脂、抗炎等方面干预血管内皮损伤效果显著。如从中药中发现了的具有改善血管内皮细胞功能和防治糖尿病血管病变的川芎嗪(王树风等，川芎嗪对2型糖尿病患者血管内皮细胞作用的研究，临床医药实践，2009,18(5)：340-341.)、葛根素(TengY,etal.，Protectiveeffectofpueracinondiabeticretinophathyinrats,MolBiolRep,2009,36(5)：1129-1133)、人参皂苷Rg3(罗贤令等，人参皂苷Rg3对高糖下视网膜血管内皮细胞增殖和ICAM-1表达的影响，国际眼科杂志，2009,9(10)：1865-1867.)、枸杞多糖(刘萍等，枸杞多糖对糖尿病大鼠肾脏PKC-bII及IV型胶原表达的影响，中国医药药学杂志，2008,28(13)：1544-1547.)、二苯乙烯苷(李彩蓉等，二苯乙烯苷对糖尿病大鼠血脂和炎症因子的调节作用，时珍国医国药杂志，2010,21(9)：2243-2244.)、丹参酮IIA在高糖因素诱导下均表现有血管内皮的保护作用(胡海燕等.ATP敏感钾通道在丹参酮IIA对抗高糖诱导血管内皮功能损伤中的作用，中国老年学杂志，2015，35(1)：174-176.)等，对小鼠急性肾损伤有保护作用的积雪草酸(朱丽华等，积雪草酸预处理对脓毒症小鼠急性肾损伤的影响及机制，山东医药，2017,57(30)：10-13.)和对内皮细胞炎性损伤保护作用的绿原酸(孙黔云等，基于血管内皮炎性损伤的炎症性病症防治药物及其应用，CN108635345A)等。三萜皂苷是天然产物中重要的一类成分，有五环三萜、四环三萜等不同结构骨架类型的三萜皂苷。常春藤皂苷元为齐墩果酸的衍生物，是常见的五环三萜化合物。常春藤皂苷元可以在3-羟基和28-酯基位置同时或部分糖苷化，形成双糖链或单糖链常春藤皂苷化合物，其中双糖链皂苷，由于糖基数目多，水溶性较大。双糖链常春藤皂苷，在多种植物中均有分布，并表现出不同的药理活性，如抗炎、抗肿瘤、神经保护、心肌细胞保护、抗氧化等多种活性，但尚未有其基于血管内皮细胞保护药理作用的相关研究。从川续断和山银花(黄褐毛忍冬和灰毡毛忍冬)中分离得到的主要成分AsperosaponinVI，DecaisosideE，DipsacosideB，FulvotomentosideB，MacranthoidinA，MacranthoidinB，其结构式为：其中，R1和R2如下表1所示，表1六个双糖链常春藤皂苷的化学结构式这几个双糖链常春藤皂苷具有含量高、来源丰富等特征，它们都具有相同的皂苷元，并在3-羟基和28-酯基上均与糖链相连。这些化合物对血管内皮细胞炎性损伤的保护作用未见有报道。
技术实现思路
本专利技术基于从血管内皮细胞炎性损伤保护的角度出发，目的在于提供一类双糖链常春藤皂苷在制备抗血管内皮细胞炎性损伤药物中的应用，是该类化合物的新用途。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：双糖链常春藤皂苷在制备抗血管内皮细胞炎性损伤药物中的应用。其中药物可制成胶囊剂、口服液、注射剂、片剂、颗粒剂、栓剂或滴丸剂等剂型。前述的双糖链常春藤皂苷在制备防治肺损伤药物中的应用。前述的双糖链常春藤皂苷在制备防治肾损伤药物中的应用。前述的双糖链常春藤皂苷在制备防治脓毒症药物中的应用。前述的双糖链常春藤皂苷在制备防治糖尿病血管并发症药物中的应用。前述的双糖链常春藤皂苷在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用。前述的双糖链常春藤皂苷中，所述的常春藤皂苷的皂苷元为常春藤皂苷元hederagenin。进一步的，前述的双糖链常春藤皂苷中，其中双糖链本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.双糖链常春藤皂苷在制备抗血管内皮细胞炎性损伤药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.双糖链常春藤皂苷在制备抗血管内皮细胞炎性损伤药物中的应用。2.双糖链常春藤皂苷在制备防治急性肺损伤药物中的应用。3.双糖链常春藤皂苷在制备防治肾损伤药物中的应用。4.双糖链常春藤皂苷在制备防治脓毒症药物中的应用。5.双糖链常春藤皂苷在制备防治糖尿病血管并发症药物中的应用。6.双糖链常春藤皂苷在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用。7.权利要求1～6任一所述的双糖链常春藤皂苷，其特征在于，所述的双糖链常春藤皂苷的皂苷元为常春藤皂苷元hederagenin，常春藤皂苷元的3-羟基和28-酯基上同时连接有糖链。8.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨庆雄，孙黔云，郭靖，刘巧洲，张军，
申请(专利权)人：贵州师范大学，贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州医科大学天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：贵州,52