PPAR激动剂化合物的结晶和盐形式制造技术

本公开涉及能够激活PPARδ以用于药物物质和药物产品开发的化合物的盐形式、以及相关组合物和方法。

Crystallization and Salt Forms of PPAR Agonist Compounds

The present disclosure relates to salt forms of compounds capable of activating PPAR Delta for the development of pharmaceutical substances and pharmaceutical products, and related compositions and methods.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PPAR激动剂化合物的结晶和盐形式相关申请的交叉引用本申请要求于2016年10月5日提交的美国临时申请第62/404,474号的权益。前述申请的整体教导以引用的方式被并入本文中。
本公开涉及能够激活PPARδ以用于药物物质和药物产品开发的化合物的固体形式、以及相关组合物和方法。
技术介绍
过氧化物酶体增生剂激活受体δ(peroxisomeproliferator-activatedreceptordelta，PPARδ)是能够调节线粒体生物合成的核受体。如以引用的方式被并入本文中的PCT/2014/033088中所示，调节PPARδ活性对于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病、发育延迟和症状、例如阿尔珀斯病(AlpersDisease)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病(Myoclonicepilepsyandragged-redfiberdisease，MERRF)、皮尔森综合征(PearsonSyndrome)等是有用的。调节PPARδ活性在治疗其他病况、例如肌肉疾病、脱髓鞘病、血管疾病和代谢疾病中是有效的。实际上，PPARδ是对于用于帮助治疗和预防线粒体疾病、肌肉相关疾病和病症以及其他相关病况的化合物而言的重要生物靶标。式(I)的化合物A和式(II)的化合物B为PPARδ激动剂。需要这些化合物的结晶且还具有能够大规模制备的物理特性的盐形式。还需要其中这些候选药物为稳定且有效地递送至患者的药物制剂。
技术实现思路
本文尤其提供化合物A和化合物B的盐、和包含这样的化合物的组合物，其适用于提高PPARδ活性。在一个实施方式中，本文提供式(I)的化合物A：其呈半硫酸盐形式。在一个实施方式中，该化合物A的半硫酸盐为结晶。由此，在一个实施方式中，该化合物A的半硫酸盐结晶特征是X射线粉末衍射图案实质上与图1或图2一致。在另一个实施方式中，本文提供式(II)的化合物B：其呈葡甲胺盐形式或葡甲胺盐的水合形式。本文还公开化合物A和化合物B的盐的药物组合物。特定实施方式包含药学上可接受的载剂或赋形剂、和所公开的化合物中的一种或多种。本公开的药物组合物可以在例如用于治疗个体的PPARδ相关的疾病或病况的疗法中使用。另一个实施方式包含通过向该个体给药治疗有效量的所公开的化合物中的一种或两种、或包含该一种或多种化合物的药物组合物来治疗个体的PPARδ相关的疾病或病况。本文还提供所公开的化合物中的一种或多种、或包含所公开的化合物中的一种或两种的药物组合物用于制备用于治疗PPARδ相关的疾病或病况用的药物的用途。在本文所提供的另一个实施方式中，所公开的化合物或包含所公开的化合物中的一种或两种的药物组合物用于治疗PPARδ相关的疾病或病况。附图说明图1说明化合物A半硫酸盐形式1的X射线粉末衍射图案。图2说明化合物A半硫酸盐形式2的X射线粉末衍射图案。具体实施方式过氧化物酶体增生剂激活受体δ(PPAR-δ)也称为过氧化物酶体增生剂激活受体β(PPAR-β)或NR1C2(核受体子族1，组C，成员2)，是指发回调节基因表达的转录因子功能的核受体蛋白质。PPARδ(OMIM600409)序列为公开可获得的，例如可获自序列数据库(例如，寄存编号NP_001165289.1(人类，蛋白质)、NP_035275(小鼠，蛋白质)、NM_001171818(人类，核酸)和NM_011145(小鼠，核酸))。例如化合物A和化合物B的PPARδ的配体可促进损伤(例如骨骼肌损伤)后的成肌细胞增生。因此，如以引用的方式被并入本文中的PCT/2014/033088中所示，调节PPARδ活性对于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病、发育延迟和症状、例如阿尔珀斯病、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病(MERRF)、皮尔森综合征等是有用的。调节PPARδ活性在治疗其他病况、例如肌肉疾病、脱髓鞘病、血管疾病和代谢疾病中是有效的。实际上，PPARδ是用于帮助治疗和预防线粒体疾病、肌肉相关疾病和病症以及其他相关病况的化合物而言的重要生物靶标。在本文中，词组“PPARδ激动剂”是指提高PPARδ的活性的物质。物质可通过以下方式测试其PPARδ激动剂活性：使所述物质与表达PPARδ的细胞接触，检测其与PPARδ的结合，然后检测充当PPARδ激活的指示物的信号。实施例1a提供示出化合物A和化合物B激活PPARδ的分析。本公开的化合物本文提供(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸的半硫酸盐，即式(I)的化合物A：在一些实施方式中，该化合物A的半硫酸盐为结晶。本文还提供制备化合物A的半硫酸盐、特别是化合物A的结晶半硫酸盐的方法。例如，在通过乙腈或2-丙醇中的化合物A与硫酸之间的反应而形成后，可以通过结晶将所述化合物的半硫酸盐从反应混合物分离(参见例如实施例3)。因此，在一个实施方式中，本文提供一种制备化合物A的半硫酸盐的方法，该方法包含以下步骤：使化合物A与硫酸在溶剂中反应以形成化合物A的半硫酸盐。在特定实施方式中，该溶剂包含乙腈。可替代地，该溶剂包含2-丙醇。化合物A的合成描述于实施例2a中。本文还提供(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸的葡甲胺盐，即式(II)的化合物B：还可以以葡甲胺盐的水合物形式提供化合物B。在一个具体实施方式中，以单水合物形式提供化合物B的葡甲胺盐，即化合物B的葡甲胺盐是与水以一比一摩尔比络合。在其他实施方式中，以非水合的形式提供化合物B的葡甲胺盐。术语“非水合的形式”是指实质上没有水与化合物络合，例如相对于该化合物低于0.05当量且优选低于0.01当量的水。还提供制备化合物B的葡甲胺盐的方法。例如，在通过例如2-丙醇或乙腈的溶剂中的化合物B与葡甲胺之间的反应而形成后，可以将化合物B的葡甲胺盐从反应混合物分离(参见例如实施例11)。还提供制备化合物B的葡甲胺盐的水合物的方法。例如，在通过在例如四氢呋喃和水的水性溶剂混合物中的化合物B与葡甲胺之间的反应而形成后，可以将化合物B的葡甲胺盐的水合物从反应混合物分离(参见例如实施例12)。化合物B的合成描述于实施例2b中。化合物A的半硫酸盐的多晶型形式化合物A的半硫酸盐可以至少两种多晶型形式、即化合物A半硫酸盐形式1与化合物A半硫酸盐形式2中的一种存在。化合物A半硫酸盐形式1具有可接受的结晶度与熔点(实施例6)；稳定性与吸湿性(实施例10)；和溶解性与形态控制(实施例7)。如实施例10中示出，化合物A半硫酸盐形式1被确定为比化合物A半硫酸盐形式2热力学上更稳定。化合物A半硫酸盐形式1特征是X射线粉末衍射图案实质上与图1一致。具体而言，化合物A半硫酸盐形式1特征为X射线粉末衍射图案包含如表3中所列的以°2θ(±0.2)表示的一个或多个特征峰(实施例6)。在一个实施方式中，化合物A半硫酸盐形式1特征为第一X射线粉末衍射图案，其包含以°2θ表示在角度7.3±0.2°、14.7±0.2°、19.1±0.2°和22.3±0.2处具有峰的特征峰。在一个实施方式中，该第一X射线粉末衍射图案进一步包含以°2θ表示在角度8.3±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、19.7±0.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.05 US 62/404,4741.一种式(I)化合物，其呈半硫酸盐形式。2.如权利要求1的化合物，其呈结晶形式。3.如权利要求2的化合物，其特征在于，X射线粉末衍射图案实质上与图1或图2一致。4.如权利要求2的化合物，其特征在于，X射线粉末衍射图案以°2θ表示在角度7.3±0.2°、14.7±0.2°、19.1±0.2°和22.3±0.2°处具有峰。5.如权利要求4的化合物，其特征在于，X射线粉末衍射图案以°2θ表示在角度8.3±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、19.7±0.2°或25.8±0.2°中的一处或多处具有峰。6.如权利要求2的化合物，其特征在于，X射线粉末衍射图案以°2θ表示在角度6.7±0.2°、13.5±0.2°、17.4±0.2°和18.1±0.2处具有峰。7.如权利要求6的化合物，其特征还在于，X射线粉末衍射图案以°2θ表示在角度14.5±0.2°、16.1±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°或23.4±0.2°中的一处或多处具有峰。8.如权利要求3至7中任一项的化合物，其中，X射线粉末衍射图案是使用CuKα(1.5406埃)辐射收集的。9.如权利要求2至7中任一项的化合物，其中，大于90％的该化合物呈结晶形式。10.一种式(II)化合物，其呈葡甲胺盐或该葡甲胺盐的水合物形式。11.如权利要求10的化合物，其中，所述化合物呈单水合物形式。12.如权利要求10的化合物，其中，所述化合物是非水合的。13.一种药物组合物，其包含如权利要求1至12的化合物中的任一种和药学上可接受的赋形剂。14.一种治疗个体的PPARδ相关的疾病或病况的方法，其包括向需要其治疗的个体给药治疗有效量的如权利要求1至12的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐、或如权利要求13的药物组合物。15.如权利要求14的方法，其中，所述PPARδ相关的疾病为肌肉结构病、神经元激活病、肌肉疲劳症、肌肉质量病、线粒体疾病、β氧化疾病、代谢疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病或肾病。16.如权利要求15的方法，其中：肌肉结构病选自：贝斯兰氏肌病、中央轴空病、先天性纤维型比例失调、远端型肌营养不良症(MD)、杜兴氏和贝克氏肌营养不良症、艾-德二氏肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、均质小体肌病、肢节型肌营养不良症、肌肉钠通道病、肌强直性软骨营养不良症、肌强直性营养不良症、肌小管肌病、线状体病、眼咽型肌营养不良症或压力性尿失禁；神经元激活病选自：肌肉萎缩性侧索硬化、腓骨肌萎缩症、格-巴二氏综合征、朗-伊二氏综合征、多发性硬化症、重症肌无力、神经病变、周边...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·拉古，S·特扎斯卡，
申请(专利权)人：米托布里奇公司，
类型：发明
国别省市：美国,US