聚-ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂以及由以下结构式表示的化合物。本发明专利技术还涉及治疗患有可通过抑制聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)而改善的疾病的受试者的方法。本文提供了变量的定义。

Poly-ADP Ribose Polymerase (PARP) Inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】聚-ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2016年12月30日提交的美国临时申请号62/440,581的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
本申请涉及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，特别是PARP-1抑制剂，及其使用方法，例如治疗或预防一种或多种PARP相关疾病。
技术介绍
核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的成员。这一不断发展的酶家族由PARP(例如：PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP)组成。PARP在DNA链断裂的修复中发挥作用，因此其抑制作用是癌症治疗的既定方法。当与DNA损伤治疗组合时，例如采用电离辐射或用DNA损伤剂如甲基化试剂、拓扑异构酶I抑制剂和其他化学治疗剂如顺铂和博来霉素治疗后，PARP抑制可为特别有效的。PARP酶活性的抑制应导致肿瘤细胞对DNA损伤治疗的敏感性增强。据报道，PARP抑制剂对放射增敏(缺氧)肿瘤细胞有效，并有效预防肿瘤细胞在放射治疗后从DNA的潜在致死和亚致死损伤中恢复，可能是因为它们能够阻止DNA链断裂重新连接并影响若干DNA损伤信号通路。PARP-2的抑制可以提供针对氧化应激的保护(参见Szanto等人，CellMol.LifeSci.69:4079(2012))。因此，PARP抑制剂可用于治疗以氧化应激为特征的疾病(例如，缺血-再灌注损伤、炎性疾病、烧伤、帕金森病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病和毒性损伤)。PARP-1和PARP-2是促炎性的(参见Rosado等人，Immunology139:428(2013))。因此，它们的抑制可用于治疗例如哮喘、关节炎、结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉粥样硬化、心肌梗塞后贲门重塑、败血症、内毒素休克、失血性休克、移植物抗宿主病、脑脊髓炎和自身免疫性肾炎。PARP抑制还可以防止病毒感染(参见Atasheva等人，J.Virol.88:2116(2014)以及Virag和SzaboPharmacol.Rev.54:375(2002))，例如，抗人免疫缺陷病毒1、委内瑞拉马脑炎病毒、单纯疱疹病毒、人乙型肝炎病毒和人巨细胞病毒感染(Virag和SzaboPharmacol.Rev.54:375(2002))。PARP参与葡萄糖稳态的控制(参见Bai和CantoCellMetab.16:290(2012)，Riffel等人，Nat.Rev.DrugDiscovery11:923(2012)和Yeh等人，Diabetes58:2476(2009)。例如，PARP-1抑制改善了葡萄糖处理和胰岛素敏感性(参见Bai和CantoCellMetab.16:290(2012)和Pirinen等人，CellMetab.19:1034(2014))。因此，PARP抑制可用于治疗疾病和病症，例如代谢综合征和II型糖尿病及其随后的并发症，例如糖尿病性神经、肾脏和眼部并发症。因此，需要用于这些和其他治疗适应症的新的和改进的PARP抑制剂。
技术实现思路
申请人现已发现了作为PARP有效抑制剂的新化合物(参见实施例1-53)。特别地，它们相对于PARP-2具有针对PARP-1的选择性抑制活性(参见实施例54)。另外，已经证明这些PARP抑制剂中的某些可用于增加细胞中的NAD+的量(参见实施例55)。在第一实施方式中，本专利技术提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂以及由以下结构式表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A为任选取代的苯基或任选取代的5-6元杂芳基；环B为芳基，5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其各自任选地被一个或多个由R3表示的取代基取代；“----”为不存在或为键；当“----”为不存在时E为N或CH，或者当“-----”为键时E为C；任选地被(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基取代；每个R3独立地选自：-卤素，-CN，-NO2，-ORd，-NReRf，-S(O)iRe，-C(＝NRe)NReRf，-NReS(O)iRf，-S(O)iNReRf，-C(＝O)ORe，-OC(＝O)ORe，-C(＝S)ORe，-O(C＝S)Re，-C(＝O)NReRf，-NReC(＝O)Rf，-C(＝S)NReRf，-NReC(＝S)Rf，-NRe(C＝O)ORf，-O(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)ORf，-O(C＝S)NReRf，-NRe(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)NReRf，-C(＝S)Re，-C(＝O)Re，卤代(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷基，其中由R3表示的所述(C1-C5)烷基任选地被以下取代：-CN，-NO2，-ORe，-NReRf，-S(O)iRe，-NReS(O)iRf，-S(O)iNReRf，-C(＝O)ORe，-OC(＝O)ORe，-C(＝S)ORe，-O(C＝S)Re，-C(＝O)NReRf，-NReC(＝O)Rf，-C(＝S)NReRf，-NReC(＝S)Rf，-NRe(C＝O)ORf，-O(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)ORf，-O(C＝S)NReRf，-NRe(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)NReRf，-C(＝S)Re或-C(＝O)Re；Rd为–H，卤代(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基，其中所述(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；每个Re独立地选自–H和(C1-C5)烷基，所述(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；每个Rf独立地选自–H，任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基，任选地被(C1-C2)烷基取代的(C3-C6)环烷基，以及任选地被(C1-C2)烷基取代的4-6元含氧杂环基；或者–NReRf一起为任选地被(C1-C2)烷基取代的4-6元杂环基；或者-C(＝NRe)NReRf一起为任选地被Re取代的4-6元杂环基；R5为-H或(C1-C5)烷基；并且i为0，1或2。在第二实施方式中，本专利技术提供了根据前述实施方式的药物组合物，其中所述化合物由以下结构式表示：或为其药学上可接受的盐，其中：环A为任选取代的苯基或任选取代的5-6元杂芳基；环B为芳基，5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其各自任选地被一个或多个由R3表示的取代基取代；“----”为不存在或为键；当“----”为不存在时E为N或CH，或者当“-----”为键时E为C；任选地被(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基取代；每个R3独立地选自-卤素，-CN，-NO2，-ORd，-NReRf，-S(O)iRe，-C(＝NRe)NReRf，-NReS(O)iRf，-S(O)iNReRf，-C(＝O)ORe，-OC(＝O)ORe，-C(＝S)ORe，-O(C＝S)Re，-C(＝O)NReRf，-NReC(＝O)Rf，-C(＝S)NReRf，-NReC(＝S)Rf，-NRe(C＝O)ORf，-O(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)ORf，-O(C＝S)NReRf，-NRe(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)NReRf，-C(＝S)Re，-C(＝O)Re，卤代(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂以及由以下结构式表示的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.30 US 62/440,5811.药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂以及由以下结构式表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A为任选取代的苯基或任选取代的5-6元杂芳基；环B为芳基；5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其各自任选地被一个或多个由R3表示的取代基取代；“----”为不存在或为键；当“----”为不存在时E为N或CH，或者当“-----”为键时E为C；任选地被(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基取代；每个R3独立地选自：-卤素，-CN，-NO2，-ORd，-NReRf，-S(O)iRe，-C(＝NRe)NReRf，-NReS(O)iRf，-S(O)iNReRf，-C(＝O)ORe，-OC(＝O)ORe，-C(＝S)ORe，-O(C＝S)Re，-C(＝O)NReRf，-NReC(＝O)Rf，-C(＝S)NReRf，-NReC(＝S)Rf，-NRe(C＝O)ORf，-O(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)ORf，-O(C＝S)NReRf，-NRe(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)NReRf，-C(＝S)Re，-C(＝O)Re，卤代(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷基，其中由R3表示的所述(C1-C5)烷基任选地被以下取代：-CN，-NO2，-ORe，-NReRf，-S(O)iRe，-NReS(O)iRf，-S(O)iNReRf，-C(＝O)ORe，-OC(＝O)ORe，-C(＝S)ORe，-O(C＝S)Re，-C(＝O)NReRf，-NReC(＝O)Rf，-C(＝S)NReRf，-NReC(＝S)Rf，-NRe(C＝O)ORf，-O(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)ORf，-O(C＝S)NReRf，-NRe(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)NReRf，-C(＝S)Re或-C(＝O)Re；Rd为–H，卤代(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基，其中所述(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；每个Re独立地选自–H和(C1-C5)烷基，所述(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；每个Rf独立地选自–H，任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基，任选地被(C1-C2)烷基取代的(C3-C6)环烷基，以及任选地被(C1-C2)烷基取代的4-6元含氧杂环基；或者–NReRf一起为任选地被(C1-C2)烷基取代的4-6元杂环基；或者-C(＝NRe)NReRf一起为任选地被Re取代的4-6元杂环基；R5为-H或(C1-C5)烷基；并且i为0，1或2。2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物由以下结构式表示：或为其药学上可接受的盐，其中：环A为任选取代的苯基或任选取代的5-6元杂芳基；环B为芳基，5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其各自任选地被一个或多个由R3表示的取代基取代；“----”为不存在或为键；当“----”为不存在时E为N或CH，或者当“-----”为键时E为C；任选地被(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基取代；每个R3独立地选自-卤素，-CN，-NO2，-ORd，-NReRf，-S(O)iRe，-C(＝NRe)NReRf，-NReS(O)iRf，-S(O)iNReRf，-C(＝O)ORe，-OC(＝O)ORe，-C(＝S)ORe，-O(C＝S)Re，-C(＝O)NReRf，-NReC(＝O)Rf，-C(＝S)NReRf，-NReC(＝S)Rf，-NRe(C＝O)ORf，-O(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)ORf，-O(C＝S)NReRf，-NRe(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)NReRf，-C(＝S)Re，-C(＝O)Re，卤代(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷基，其中由R3表示的所述(C1-C5)烷基任选地被以下取代：-CN，-NO2，-ORe，-NReRf，-S(O)iRe，-NReS(O)iRf，-S(O)iNReRf，-C(＝O)ORe，-OC(＝O)ORe，-C(＝S)ORe，-O(C＝S)Re，-C(＝O)NReRf，-NReC(＝O)Rf，-C(＝S)NReRf，-NReC(＝S)Rf，-NRe(C＝O)ORf，-O(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)ORf，-O(C＝S)NReRf，-NRe(C＝O)NReRf，-NRe(C＝S)NReRf，-C(＝S)Re或-C(＝O)Re；Rd为–H，卤代(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基，其中所述(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；每个Re独立地选自–H和(C1-C5)烷基，所述(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；每个Rf独立地选自–H，任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基，任选地被(C1-C2)烷基取代的(C3-C6)环烷基，以及任选地被(C1-C2)烷基取代的4-6元含氧杂环基；或者–NReRf一起为任选地被(C1-C2)烷基取代的4-6元杂环基；或者-C(＝NRe)NReRf一起为任选地被Re取代的4-6元杂环基；并且i为0，1或2。3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述化合物由以下结构式表示：或为其药学上可接受的盐，其中：环A为任选取代的苯基或任选取代的5-6元杂芳基；环B为芳基，5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其各自任选地被一个或多个由R3表示的取代基取代；并且任选地被(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基取代。4.权利要求1、2或3所述的药物组合物，其中所述化合物由选自以下的结构式表示：或为其药学上可接受的盐，其中：X1，X2，X3和X4各自独立地选自N和CH，条件是X1，X2，X3和X4中不多于两个为N；X5为NR2，O或S；环B为芳基，5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其各自任选地被一个或多个由R3表示的取代基取代；任选地被(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基取代；每个R1独立地选自-卤素，-CN，-NO2，-ORc，-NRaRb，-S(O)iRa，-NRaS(O)iRb，-S(O)iNRaRb，-C(＝O)ORa，-OC(＝O)ORa，-C(＝S)ORa，-O(C＝S)Ra，-C(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)Rb，-C(＝S)NRaRb，-NRaC(＝S)Rb，-NRa(C＝O)ORb，-O(C＝O)NRaRb，-NRa(C＝S)ORb，-O(C＝S)NRaRb，-NRa(C＝O)NRaRb，-NRa(C＝S)NRaRb，-C(＝S)Ra，-C(＝O)Rb，卤代(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷基，其中由R1表示的所述(C1-C5)烷基任选地被以下取代：-CN，-NO2，-ORc，-NRaRb，-S(O)iRa，-NRaS(O)iRb，-S(O)iNRaRb，-C(＝O)ORa，-OC(＝O)ORa，-C(＝S)ORa，-O(C＝S)Ra，-C(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)Rb，-C(＝S)NRaRb，-NRaC(＝S)Rb，-NRa(C＝O)ORb，-O(C＝O)NRaRb，-NRa(C＝S)ORb，-O(C＝S)NRaRb，-NRa(C＝O)NRaRb，-NRa(C＝S)NRaRb，-C(＝S)Ra或-C(＝O)Ra；R2为-H，C1-5烷基，苯基，-C(O)(C1-5烷基)，-C(O)(苯基)，-C(O)O(C1-5烷基)，-C(O)O(苯基)，-S(O)2(C1-5烷基)或-S(O)2(苯基)，其中由R2表示的基团中的每个烷基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，氰基，苯基，5-6元杂芳基，(C1-C5)烷氧基和卤代(C1-C5)烷氧基，并且其中由R2表示的基团中的每个苯基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C5)烷基，卤代(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和卤代(C1-C5)烷氧基；每个Ra和每个Rb独立地选自–H和任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基；Rc为–H，卤代(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基，其中所述(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；i为0，1或2；并且n为0，1或2。5.权利要求4所述的药物组合物，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：高桥泰辅，A·克鲁格，B·拉古，嵇楠，
申请(专利权)人：米托布里奇公司，
类型：发明
国别省市：美国,US