PPAR激动剂、化合物、药物组合物及其使用方法技术

本文提供了用于增加PPARδ活性的化合物和组合物。本文提供的化合物和组合物可用于治疗PPARδ相关疾病(例如肌肉疾病、血管疾病、脱髓鞘疾病和代谢性疾病)。

PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions and methods of use

Compounds and compositions for increasing PPAR delta activity are provided in this paper. The compounds and compounds presented in this paper can be used to treat PPAR delta-related diseases (such as muscle diseases, vascular diseases, demyelinating diseases and metabolic diseases).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PPAR激动剂、化合物、药物组合物及其使用方法相关申请的参考本申请要求2015年10月7日提交的美国临时申请第62/238,629号的权益；2015年10月19日提交的美国临时申请第62/243,263号的权益；以及2016年6月20日提交的美国临时申请第62/352,348号的权益。这些申请的全部内容通过引用并入本文。
本申请涉及过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)特别是PPARδ(PPARδ)的激动剂及其使用方法，例如治疗或预防一种或多种PPARδ-相关疾病的方法。
技术介绍
过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)是一种能够调节线粒体生物合成的核受体。如通过引用并入本文的PCT/2014/033088中所示，调节PPARδ的活性可用于治疗与线粒体功能障碍有关的疾病、发育迟缓和症状，例如阿尔珀氏病、MERRF-肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病、皮尔森综合征等。调节PPARδ活性在治疗其他病症如肌肉疾病、脱髓鞘疾病、血管疾病和代谢性疾病中是有效的。事实上，PPARδ是用于帮助治疗和预防线粒体疾病、肌肉相关疾病和紊乱以及其他相关病症的化合物的重要生物靶标。因此，本领域仍然需要能够在体外和体内有效且可靠地活化PPARδ的新型化合物。还需要具有改善的药代动力学性质和改善的代谢稳定性的PPARδ激活化合物。本专利技术解决了这些和其他这样的需求。专利技术概述本文提供可用于增加PPARδ活性的化合物和包含这类化合物的组合物。具体而言，本文公开了调节PPARδ活性的方法，用于治疗与线粒体功能障碍有关的疾病、发育迟缓和症状(参见例如实施例1)。例如，所公开的化合物和组合物可用于治疗线粒体疾病，例如阿尔珀氏病、CPEO-慢性进行性外部眼肌麻痹、Kearns-Sayra综合征(KSS)、Leber遗传性视神经病变(LHON)、MELAS-线粒体肌病、脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作、MERRF-肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病、NARP-神经源性肌肉无力、共济失调和视网膜色素变性以及皮尔森综合征。或者，所公开的化合物和组合物可用于治疗其他PPARδ-相关疾病，例如肾病，肌肉疾病，脱髓鞘疾病，血管疾病和代谢性疾病。例如，实施例3描述了使用化合物2d来改善杜兴氏肌营养不良(DMD)肌细胞中的线粒体生物合成和功能。实施例4描述了使用化合物2d来增加杜兴氏肌营养不良症小鼠模型中耐力运动的能力。实施例5描述了在杜兴氏肌营养不良的小鼠模型中使用化合物2d来减少营养不良肌肉表型。实施例6描述了化合物2a、2d和2n的口服给药以减少大鼠中缺血再灌注诱导的肾损伤。在一个实施方案中，本文提供了式(I)、(II)或(III)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为氢、卤素、-C1-C4-烷基、-C1-C4-卤代烷基、-CN、C1-C4-烷氧基、-C1-C4-卤代烷氧基或-C3-C6-环烷基；Q1是CH或N；R2是氢、卤素、-CN、-C1-C4-烷基、-C1-C4-卤代烷基、-C3-C6-环烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-卤代烷氧基、-S(C1-C4-烷基)、-SO2(C1-C4-烷基)、5-或6-元杂环、芳基、5-元杂芳基、-≡–R2A、-O(CH2)mR2B、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2或-C(O)(C1-C4-烷基)，其中芳基和杂芳基任选地被卤素、-OH、-CN、-C1-C4-烷基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基或羧基取代，并且其中m是值为1、2或3的整数；x是值为1或2的整数；R2A和R2B各自独立地为-C1-C4-烷基、-C1-C4-卤代烷基或-C3-C6-环烷基；每个R20独立地为氢、卤素、-C1-C4-烷基、-CN或-C1-C4-烷氧基；和R3是-CH3或-CD3。式(I)、(II)和(III)的化合物的药物组合物也在本文中公开。具体的实施方案包含药学上可接受的载体或赋形剂以及一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的药物组合物可以用于治疗，例如用于治疗个体中的PPARδ相关疾病或病症。另一个实施方案包括通过向个体施用治疗有效量的一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的药物组合物来治疗个体中的PPARδ相关疾病或病症。本文还提供一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种公开的化合物的药物组合物用于制备用于治疗PPARδ-相关疾病或病症的药物中的用途。在另一个实施方案中，本文提供的公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种公开的化合物的药物组合物用于治疗PPARδ相关疾病或病症。附图说明图1是显示在杜兴氏肌营养不良(DMD)患者细胞中施用化合物2d增加脂肪酸氧化的图。图2是显示在DMD患者细胞中用化合物2d处理增加线粒体生物合成的图。图3是显示用化合物2d增加DMD模型小鼠(mdx)的跑步机跑步距离的图。图4是显示在用化合物2d治疗的mdx股四头肌中病理评分坏死减少的图。图5是显示在mdx小鼠中施用化合物2d减少坏死区域大小的图。图6是显示在mdx股四头肌中施用化合物2d减少炎症的图。图7是显示在mdx小鼠中施用化合物2d增加四头肌肌肉再生的图。图8是显示在mdx小鼠中施用化合物2d减少膈肌肌肉坏死的图。图9是显示mdx膈肌比健康非营养不良的对照小鼠膈肌更纤维化的图。图10是显示施用化合物2d减少mdx小鼠膈纤维化的图。图11是显示在急性肾损伤大鼠模型中口服施用化合物2a(图11A)，化合物2d(图11B)和化合物2n(图11C)的治疗效果的图。具体实施方式过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPAR-δ)也称为过氧化物酶体增殖物激活受体β(PPAR-β)或NR1C2(核受体亚家族1，C组，成员2)，是指核受体蛋白，作为调节基因表达的转录因子起作用。PPARδ的配体可以促进损伤后的成肌细胞增殖，例如骨骼肌损伤。PPARδ(OMIM600409)序列是可公开获得的，例如来自序列数据库(例如，登录号NP_001165289.1(人，蛋白质)、NP_035275(小鼠，蛋白质)、NM_001171818(人，核酸)和NM_011145(小鼠，核酸))。这里，短语“PPARδ激动剂”是指增加PPARδ活性的物质。通过将物质与表达PPARδ的细胞接触，检测它们与PPARδ的结合，然后检测用作PPARδ激活指示剂的信号，可以测试物质的PPARδ激动剂活性。定义单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”，如“烷氧基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“环烷基”等是指饱和脂族直链或支链一价烃基。除非另有说明，烷基通常具有1-4个碳原子，即C1-C4-烷基。如本文所用，“C1-C4-烷基”基团是指具有1-4个碳原子的直链或支链排列的基团，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基，由-O-烷基表示。例如，“C1-C4-烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指视情况而定可以被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。例如，“C1-C4-卤代烷基”包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，溴甲基，氟乙基，二氟乙基，二氯乙基和氯丙基，“C1-C4-卤代烷氧基”包本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)、(II)或(III)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 US 62/238,629;2015.10.19 US 62/243,263;1.式(I)、(II)或(III)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为氢、卤素、-C1-C4-烷基、-C1-C4-卤代烷基、-CN、C1-C4-烷氧基、-C1-C4-卤代烷氧基或-C3-C6-环烷基；Q1是CH或N；R2是氢、卤素、-CN、-C1-C4-烷基、-C1-C4-卤代烷基、-C3-C6-环烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-卤代烷氧基、-S(C1-C4-烷基)、-SO2(C1-C4-烷基)、5-或6-元杂环、芳基、5-元杂芳基、-≡–R2A、-O(CH2)mR2B、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2或-C(O)(C1-C4-烷基)，其中芳基和杂芳基任选地被卤素、-OH、-CN、-C1-C4-烷基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基或羧基取代，并且其中m是值为1、2或3的整数；x是值为1或2的整数；R2A和R2B各自独立地为-C1-C4-烷基、-C1-C4-卤代烷基或-C3-C6-环烷基；每个R20独立地为氢、卤素、-C1-C4-烷基、-CN或-C1-C4-烷氧基；和R3是-CH3或-CD3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是-CH3。3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的结构：或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求3所述的化合物，其具有式(Iaa)的结构：或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(Ib)、(IIb)或(IIIb)的结构：或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求5所述的化合物，其具有式(Ibb)的结构：或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2为卤素、-C1-C4-烷基、-C1-C4-卤代烷基、-C1-C4-卤代烷氧基、-S(C1-C4-烷基)或呋喃基，其中所述呋喃基任选地被-C1-C4烷基取代。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2为卤素、-CH3、-C1-卤代烷基、-C1-卤代烷氧基，-SCH3或呋喃基，其中所述呋喃基任选被CH3取代。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1为氢或卤素。10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中每个R20独立地为氢或卤素。11.根据权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中R2为氯、未取代的呋喃基、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCHF2或-SCH3。12.根据权利要求1-11所述的化合物，其中R2为-CF3或-OCF3。13.根据权利要求1-12所述的化合物，其中R2为-CF3。14.根据权利要求9-13中任一项所述的化合物，其中R1为氢或氟。15.根据权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中R20为氢或氟。16.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢，R2为-CF3且R20为氢。17.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢，R2为-CF3且R20为氢。18.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂以及根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。19.一种治疗个体中PPARδ相关疾病或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物。20.根据权利要求19...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·唐斯，R·M·埃文斯，A·克鲁格，B·拉古，三浦理宪，S·K·潘尼格拉西，M·帕塔内，S·萨玛杰达尔，R·瑟耐尔，高桥泰辅，
申请(专利权)人：米托布里奇公司，索尔克生物学研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US