一种鲸肌肽及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了两种鲸肌肽的制备方法，以及一种合成鲸肌肽中间体的制备方法，操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。

A Method for Preparing Cetacean Carnosine and Its Intermediates

The invention provides two preparation methods of whale carnosine and a preparation method of intermediate for synthesis of whale carnosine. The method has the advantages of simple operation, stable process, easy control, convenient reaction post-treatment, good yield, high purity, and can be used in industrial production economically and conveniently.

【技术实现步骤摘要】
一种鲸肌肽及其中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及两种鲸肌肽的制备方法，本专利技术还提供了一种鲸肌肽中间体的制备方法。
技术介绍
鲸肌肽是一种重要的天然组氨酸二肽，具备多种生物活性：如生理pH缓冲作用、抗氧化、抗衰老等功能。鲸肌肽对抗肌肽水解酶的能力更强，同等条件下水解速率仅为肌肽的五分之一。因此可以延长其在组织器官中的半衰期，减少服用量和服用次数，具有良好的应用前景。鲸肌肽在肌肉中含量很低，且目前尚无工业化合成方法。随着研究的深入，鲸肌肽在食品、医药领域的需求量越来越大，因此开发鲸肌肽工业化制备方法显得特别迫切。有关鲸肌肽的制备方法已有研究报道。1965年，Dennis等报道了从鲸肌肽水解后得到的N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯与邻苯二甲酰基保护的丙氨酸经缩合、酸解、肼解步骤制备鲸肌肽。该路线缩合用到DCC(二环己基碳二亚胺)，反应生成的副产物1,3-二环己基脲较难去除；酸解时反应非常慢(文献中提供的参考时间是7天)；肼解时反应较慢(文献中提供的参考时间是4天)且操作繁琐。2016年ToshiyukiKan等在Synlett2016,27,2734–2736上报本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，按照以下两种方法中的任一种进行：方法一，包括以下步骤：步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化合物(IV)；步骤b：化合物(IV)于一定溶剂中，在适当条件下脱除醇保护，得到化合物(II)；步骤d：在酸性条件下，化合物(II)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到鲸肌肽(I)；方法二，包括以下步骤：步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化合物(IV)；步骤c：在酸性条件下，化合物(IV)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到化合物(III)；步骤e：化合物(III)于一定溶剂中，在适当条件下脱除醇保护，得...

【技术特征摘要】
1.一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，按照以下两种方法中的任一种进行：方法一，包括以下步骤：步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化合物(IV)；步骤b：化合物(IV)于一定溶剂中，在适当条件下脱除醇保护，得到化合物(II)；步骤d：在酸性条件下，化合物(II)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到鲸肌肽(I)；方法二，包括以下步骤：步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化合物(IV)；步骤c：在酸性条件下，化合物(IV)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到化合物(III)；步骤e：化合物(III)于一定溶剂中，在适当条件下脱除醇保护，得到鲸肌肽(I)；反应路线如下：其中，R为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧苄基；化合物V为游离碱或者其盐酸盐。2.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤a中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种；化合物(VI)与化合物(V)的投料摩尔比为0.6-3:1；优选为0.8-2:1；化合物(V)为游离碱时，所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为0.6-5:1，优选为0.8-2:1；当化合物(V)为盐酸盐时，所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为2.6-7:1，优选为2.8-4:1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。3.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤b中所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；所述碱与化合物(IV)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为0.1-1.5:1；4.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤b中，当R为取代苄基时，脱除条件还可以为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、RaneyNi/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体或RaneyNi/氢给予体中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(IV)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；当使用Pd-C或Pd黑时，所述试剂中Pd含量与化合物(IV)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；当R为叔丁基、叔戊基、异丙基时，脱除条件还可以为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸或三氟乙酸中的一种或多种；所述试剂与化合物(IV)的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。5.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤d中，所述酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸中的一种或多种；优选为盐酸；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、苄醇、对甲氧基苄醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，廖琪林，
申请(专利权)人：南京纽邦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32