一种多索茶碱注射液的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多索茶碱注射液的制备方法，所述方法包括：将羟丙基‑β‑环糊精溶于注射用水中，用酸调节pH值；加入氨基酸，搅拌使其溶解，得到含有氨基酸的羟丙基‑β‑环糊精水溶液；加入多索茶碱，搅拌，用碱调节pH值；0.45μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，热压灭菌。本发明专利技术的多索茶碱注射液浓度大于上市的注射液；具有优异低温分散稳定性和化学稳定性。

Preparation of Doxofylline Injection

The invention discloses a preparation method of doxofylline injection, which includes: dissolving hydroxypropyl beta cyclodextrin in water for injection, adjusting pH value with acid; adding amino acid and stirring to dissolve it to obtain hydroxypropyl beta cyclodextrin aqueous solution containing amino acid; adding doxofylline, stirring, adjusting pH value with alkali; filtering by 0.45um microporous membrane, and packing in West China. In forest bottles, sterilization is carried out by hot pressing. The doxofylline injection of the present invention has higher concentration than the injection liquid on the market, and has excellent low temperature dispersion stability and chemical stability.

【技术实现步骤摘要】
一种多索茶碱注射液的制备方法
本专利技术属于医药
；涉及一种多索茶碱药物制剂，尤其是一种多索茶碱注射液的制备方法。
技术介绍
多索茶碱是嘌呤类生物碱物质，首先由意大利ABC公司首先研发上市。它是在茶碱N-7位置上引入二氧戊环结构而得到；1998年在我国上市。多索茶碱的化学名称为：7-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)茶碱，其分子量为266.26。多索茶碱是白色针状结晶或结晶性粉末，微溶于水、乙醇和丙酮，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶。注射用多索茶碱、多索茶碱片、多索茶碱胶囊及多索茶碱原料均已收载于中国药典2015年版第二部中。与氨茶碱一样，多索茶碱通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，使支气管平滑肌松弛，并能通过多种途径达到降低呼吸道高反应性、解除呼吸道痉挛的临床疗效。多索茶碱的作用机理是抑制细胞因子和多种炎症介质的释放。多索茶碱的药理作用包括扩张支气管、抗炎、免疫调节、改善气道粘膜纤毛输送能力、增加膈肌收缩力和镇咳作用，能够安全有效地治疗慢性阻塞性肺炎和支气管哮喘以及多种慢性呼吸系统疾病，是一种具有良好临床应用前景的药物。多索茶碱具有半衰期长、平喘作用强、耐受性好的特点。在扩张支气管方面，多索茶碱的治疗效果优于氨茶碱10-15倍，副作用显著低于茶碱和氨茶碱。多索茶碱在注射用水中溶解度不高，在室温下溶解度为1-2%；并且受温度变化容易析出结晶。为了改善这一技术问题，中国专利申请CN1676133A公开了一种多索茶碱冻干粉针剂，该粉针剂由多索茶碱和甘露醇等赋形剂采用冷冻干燥法制备。然而，该粉针剂每克主药消耗50-100倍的水，浪费较为严重；同时该粉针剂复溶效果差，容易出现沉淀。中国专利CN101569603B公开了一种含有多索茶碱的水针剂，该水针剂含有一种pH调节剂，pH为3.93-3.96。该水针剂在0-10℃下放置析出晶体，虽然高温加热后仍然可以使用，但显然临床使用时极为不便，并且会导致有关物质含量增高。因此，针对现有技术的上述缺陷，需要进一步寻找一种具有优异低温分散稳定性和化学稳定性的多索茶碱注射液的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的是克服现有技术的不足，提供一种具有优异低温分散稳定性和化学稳定性的多索茶碱注射液的制备方法。为实现上述目的，一方面，本专利技术提供了一种多索茶碱注射液的制备方法，所述方法包括：(1)将羟丙基-β-环糊精溶于注射用水中，用酸调节pH值；(2)加入氨基酸，搅拌使其溶解，得到含有氨基酸的羟丙基-β-环糊精水溶液；(3)加入多索茶碱，搅拌，用碱调节pH值；(4)0.45μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，热压灭菌。根据本专利技术所述的制备方法，其中，在所述步骤(1)中，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为(8-15)：100g/mL。优选地，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为(9-14)：100g/mL；更优选地，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为(9.5-13.5)：100g/mL；以及，最优选地，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为(10-13)：100g/mL。在一个具体的实施方式中，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为11.6：100g/mL。根据本专利技术所述的制备方法，其中，羟丙基-β-环糊精的分子量为1541。根据本专利技术所述的制备方法，其中，在所述步骤(1)中，所述pH值为2-3。优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为2-2.8；更优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为2-2.6；以及，最优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为2-2.4。在一个具体的实施方式中，在所述步骤(1)中，所述pH值为2.3。根据本专利技术所述的制备方法，其中，羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为(4.2-7.3)：1。优选地，羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为(4.5-7.0)：1；更优选地，羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为(4.8-6.7)：1；以及，最优选地，羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为(5.1-6.4)：1。在一个具体的实施方式中，羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为5.8：1。根据本专利技术所述的制备方法，其中，在所述步骤(2)中，所述氨基酸选自带羟基的氨基酸。根据本专利技术所述的制备方法，其中，在所述步骤(2)中，所述带羟基的氨基酸选自丝氨酸或苏氨酸；优选丝氨酸。在一个具体的实施方式中，在所述步骤(2)中，所述带羟基的氨基酸选自L-丝氨酸。根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述氨基酸与多索茶碱的重量比为(0.03-0.28)：1。优选地，所述氨基酸与多索茶碱的重量比为(0.04-0.25)：1；更优选地，所述氨基酸与多索茶碱的重量比为(0.05-0.22)：1，以及，最优选地，所述氨基酸与多索茶碱的重量比为(0.06-0.19)：1。在一个具体的实施方式中，所述氨基酸与多索茶碱的重量比为0.12：1。根据本专利技术所述的制备方法，其中，在所述步骤(3)中，搅拌温度为30-40℃；搅拌速度为200-400rpm。在一个具体的实施方式中，在所述步骤(3)中，搅拌温度为35℃；搅拌速度为300rpm。根据本专利技术所述的制备方法，其中，在所述步骤(3)中，搅拌时间为0.5-6h。优选地，在所述步骤(3)中，搅拌时间为0.5-4h；更优选地，在所述步骤(3)中，搅拌时间为0.5-3h；以及，最优选地，在所述步骤(3)中，搅拌时间为1-3h。在一个具体的实施方式中，在所述步骤(3)中，在所述步骤(3)中，搅拌时间为1-3h。根据本专利技术所述的制备方法，其中，在所述步骤(3)中，所述pH值为5.0-6.0。优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为5.0-5.8；更优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为5.1-5.7；以及，最优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为5.2-5.6。在一个具体的实施方式中，在所述步骤(1)中，所述pH值为5.4。不希望局限于任何理论，由于加入带羟基的氨基酸和羟丙基-β-环糊精，导致本专利技术的多索茶碱注射液在低温下具有优异的分散稳定性和溶解性，同时具有优异的化学稳定性。其中，带羟基的氨基酸的作用更多是促使羟丙基-β-环糊精包合物的包合率增加；从而导致多索茶碱注射液在低温下的溶解性能和分散稳定性更好。另一方面，带羟基的氨基酸和羟丙基-β-环糊精对于化学稳定性均具有一定的贡献，二者与多索茶碱协同形成环糊精包合物有利于改善化学稳定性。与现有技术相比，本专利技术具有下列有益技术效果：i)本专利技术的多索茶碱注射液浓度大于上市的注射液；具有优异低温分散稳定性（低温下不析出晶体）和化学稳定性（降低有关物质含量）。ii)本专利技术制备方法简单易行，重复性好，同时无需其它辅料；设备成本低且无污染；可产生巨大的社会效益和经济效益，适合普遍推广使用。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但不能限制本专利技术的范围。实施例1：将11.6g羟丙基-β-环糊精（分子量为1541）溶于100mL注射用水中；使用磷酸调节pH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多索茶碱注射液的制备方法，所述方法包括：(1) 将羟丙基‑β‑环糊精溶于注射用水中，用酸调节pH值；(2) 加入氨基酸，搅拌使其溶解，得到含有氨基酸的羟丙基‑β‑环糊精水溶液；(3) 加入多索茶碱，搅拌，用碱调节pH值；(4) 0.45μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，热压灭菌。

【技术特征摘要】
1.一种多索茶碱注射液的制备方法，所述方法包括：(1)将羟丙基-β-环糊精溶于注射用水中，用酸调节pH值；(2)加入氨基酸，搅拌使其溶解，得到含有氨基酸的羟丙基-β-环糊精水溶液；(3)加入多索茶碱，搅拌，用碱调节pH值；(4)0.45μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，热压灭菌。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤(1)中，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为(8-15)：100g/mL。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤(1)中，所述pH值为2-3。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为(4.2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇东，
申请(专利权)人：浙江长典医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33