一种注射用泮托拉唑钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用泮托拉唑钠的制备方法，包括：将泮托拉唑钠溶于乳化剂溶液中，得到水性溶液；将改性聚乳酸羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷中，得到油性溶液；然后进一步得到水包油包水乳液，除去溶剂后离心冷冻干燥。所得产品在注射条件下稳定性较好，同时包封率较高。

Preparation of pantoprazole sodium for injection

【技术实现步骤摘要】
一种注射用泮托拉唑钠的制备方法
本专利技术属于医药
；涉及一种泮托拉唑钠的制备方法，尤其是一种注射用泮托拉唑钠的制备方法。
技术介绍
泮托拉唑钠是第二个上市的质子泵抑制剂（ProtonPumpInhibitors，PPI）。泮托拉唑钠的化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物，其分子量为423.4。泮托拉唑钠是白色或类白色的结晶性粉末，易溶于水或甲醇，难溶于三氯甲烷或乙醚。注射用泮托拉唑钠及泮托拉唑钠原料均已收载于中国药典2010年版和2015年版第二部中。泮托拉唑钠可以选择性地抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶，使胃壁细胞的H+不能转运到胃中，从而强力抑制胃酸分泌。临床上广泛应用于胃溃疡、十二指肠溃疡、急性胃粘膜病变、复合性胃溃疡等急性上消化道出血。与抗生素联合用药可以根据幽门螺杆菌感染，预防和治疗非甾体抗炎药引发的病变，治疗卓-艾综合症，以及非食管静脉曲张引发的上消化道出血或非溃疡消化不良等。这是目前临床上治疗此类疾病最成功最有效的方法。然而，泮托拉唑钠化学性质不稳定，尤其对pH条件最为敏感，在pH<8.0条件下放置3-4h颜色就由无色变为微黄，随后生成淡黄色的不溶性颗粒。这些颗粒的粒径通常大于2μm，进入人体血液后，可能引起血管栓塞、过敏反应或热原样反应等不良反应。此外，泮托拉唑钠在酸性条件、受热和见光条件下容易降解，生成有关物质。中国专利申请CN101249073A公开了一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，该冻干制剂由含有抗氧剂的大豆卵磷脂和胆固醇形成的脂质体包封泮托拉唑钠形成的冻干制剂。该冻干制剂可以用于静脉给药。然而，该冻干制剂的制备工艺繁琐复杂，质量控制较难，难以大规模工业化生产。另一方面，该冻干制剂酸度分布在7.3-7.8之间，但有关物质却始终保持在0.3%左右，重复试验表明，该冻干制剂的质量稳定性不佳。中国专利申请CN101548957A公开了一种泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂。该冻干制剂由泮托拉唑钠、生物降解聚合物、乳化剂、骨架支持剂和稳定剂制成。该冻干制剂的平均粒径为50-200nm，符合静脉注射制剂的要求。该冻干制剂通过采用特定的赋形剂如生物降解聚合物、乳化剂、骨架支持剂、稳定剂等与活性成分的组合，制成亚微乳冻干制剂。然而，所使用的的聚乳酸及其共聚物脂溶性较高，导致泮托拉唑钠的包封率很低。此外，这类聚合物容易降解成乳酸和羟基乙酸等酸性产物并累计在内部，从而导致泮托拉唑钠在酸性条件下降解。另一方面，现有的冻干制剂多数需要在临用前加入专用溶媒溶解并用0.9%的NaCl注射液稀释，但该溶液在注射条件下稳定性较差，一般要求在3h内注射完毕，大大限制了泮托拉唑钠在临床连续输液时的应用。因此，针对现有技术的上述缺陷，需要进一步寻找一种注射用泮托拉唑钠的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的是克服现有技术的不足，提供一种包封率和稳定性均较高的注射用泮托拉唑钠的制备方法。为实现上述目的，本专利技术提供了一种注射用泮托拉唑钠的制备方法，所述方法包括：(1)将泮托拉唑钠溶于0.5-1.5wt%的乳化剂溶液中，用碱调节pH值，得到水性溶液；(2)将改性聚乳酸羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷中，得到油性溶液；(3)将所述油性溶液和所述水性溶液在12000-18000rpm转速下乳化0.5-5min，得到油包水乳液；(4)将所述油包水乳液缓慢加入0.1-0.6wt%的乳化剂溶液中，6000-14000rpm下乳化5-60s，得到水包油包水乳液；(5)将所述水包油包水乳液倒入0.1-0.6wt%的乳化剂溶液中，室温下400-800rpm搅拌1-8h，除去二氯甲烷溶剂，得到悬浮液；(6)将所述悬浮液离心，用水洗涤，冷冻干燥，得到注射用泮托拉唑钠冻干制剂。根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述乳化剂溶液进一步加入碱性氨基酸。优选地，所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和组氨酸；更优选地，所述碱性氨基酸选自精氨酸和赖氨酸；以及，最优选地，所述碱性氨基酸选自精氨酸。在一个具体的实施方式中，所述碱性氨基酸选自L-精氨酸。根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述pH值为8.0-12.0。优选地，所述pH值为8.5-11.5；更优选地，所述pH值为9.0-11.0；以及，最优选地，所述pH值为9.5-10.5。在一个具体的实施方式中，所述pH值为10.0。根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述改性聚乳酸羟基乙酸共聚物选自PVA接枝的聚乳酸羟基乙酸共聚物。根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述PVA选自聚合度200-400醇解度85-92%的医用级PVA。优选地，所述PVA选自聚合度220-380醇解度86-91%的医用级PVA；更优选地，所述PVA选自聚合度250-360醇解度86-90%的医用级PVA；以及，最优选地，所述PVA选自聚合度280-320醇解度87-89%的医用级PVA。在一个具体的实施方式中，所述PVA选自聚合度300醇解度88%的医用级PVA。根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述改性聚乳酸羟基乙酸共聚物由PVA、外消旋丙交酯和乙交酯混合物熔融聚合而成。根据本专利技术所述的制备方法，其中，外消旋丙交酯和乙交酯的摩尔比为1:1。根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述PVA与所述外消旋丙交酯和乙交酯混合物的重量比为1:(0.7-4.5)。优选地，所述PVA与所述外消旋丙交酯和乙交酯混合物的重量比为1:(0.8-4)；更优选地，所述PVA与所述外消旋丙交酯和乙交酯混合物的重量比为1:(0.9-3.5)；以及，最优选地，所述PVA与所述外消旋丙交酯和乙交酯混合物的重量比为1:(1-3)。在一个具体的实施方式中，所述PVA与所述外消旋丙交酯和乙交酯混合物的重量比为1:2。根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述改性聚乳酸羟基乙酸共聚物的分子量Mn为10000-50000，PDI为1.35-1.75。优选地，所述改性聚乳酸羟基乙酸共聚物的分子量Mn为12000-48000，PDI为1.40-1.70；更优选地，所述改性聚乳酸羟基乙酸共聚物的分子量Mn为14000-45000，PDI为1.45-1.65；以及，最优选地，所述改性聚乳酸羟基乙酸共聚物的分子量Mn为15000-43000，PDI为1.49-1.62。在一个具体的实施方式中，所述改性聚乳酸羟基乙酸共聚物的分子量Mn为27460，PDI为1.49。根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述乳化剂选自聚合度200-400醇解度85-92%的医用级PVA。优选地，所述乳化剂选自聚合度220-380醇解度86-91%的医用级PVA；更优选地，所述乳化剂选自聚合度250-360醇解度86-90%的医用级PVA；以及，最优选地，所述乳化剂选自聚合度280-320醇解度87-89%的医用级PVA。在一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用泮托拉唑钠的制备方法，所述方法包括：/n(1) 将泮托拉唑钠溶于0.5-1.5wt%的乳化剂溶液中，用碱调节pH值，得到水性溶液；/n(2) 将改性聚乳酸羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷中，得到油性溶液；/n(3) 将所述油性溶液和所述水性溶液在12000-18000rpm转速下乳化0.5-5min，得到油包水乳液；/n(4) 将所述油包水乳液缓慢加入0.1-0.6wt%的乳化剂溶液中，6000-14000rpm下乳化5-60s，得到水包油包水乳液；/n(5) 将所述水包油包水乳液倒入0.1-0.6wt%的乳化剂溶液中，室温下400-800rpm搅拌1-8h，除去二氯甲烷溶剂，得到悬浮液；/n(6) 将所述悬浮液离心，用水洗涤，冷冻干燥，得到注射用泮托拉唑钠冻干制剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种注射用泮托拉唑钠的制备方法，所述方法包括：
(1)将泮托拉唑钠溶于0.5-1.5wt%的乳化剂溶液中，用碱调节pH值，得到水性溶液；
(2)将改性聚乳酸羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷中，得到油性溶液；
(3)将所述油性溶液和所述水性溶液在12000-18000rpm转速下乳化0.5-5min，得到油包水乳液；
(4)将所述油包水乳液缓慢加入0.1-0.6wt%的乳化剂溶液中，6000-14000rpm下乳化5-60s，得到水包油包水乳液；
(5)将所述水包油包水乳液倒入0.1-0.6wt%的乳化剂溶液中，室温下400-800rpm搅拌1-8h，除去二氯甲烷溶剂，得到悬浮液；
(6)将所述悬浮液离心，用水洗涤，冷冻干燥，得到注射用泮托拉唑钠冻干制剂。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述乳化剂溶液进一步加入碱性氨基酸。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述碱性氨基酸选自L-精氨酸。


...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇东，
申请(专利权)人：浙江长典医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33