一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法技术

本发明专利技术提供一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法，包括以醚化后中间体：3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮为原料，经7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢，7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松。本发明专利技术以醚化后中间体：3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮为原料，经三步反应合成双丙酸阿氯米松，相对以去氟醋酸地塞米松作原料的传统方法，本发明专利技术工艺具有合成路线短，工艺经济环保，生产操作简便，产品收率高等诸多优点；生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。

A Method for Preparing Aclomethasone Dipropionate from Etherified Intermediate

The present invention provides a method for preparing dichloromethasone dipropionate from etherified intermediate: 3 vinyl alcohol ether group 16A methyl 17a, 21 dipropionoxy progesterone 3, 5 diene 7, 11, 20 triketone as raw material, which is reduced by 7,11 diglycol and hydrolyzed by acid, dehydrogenated by 1 DQ, and synthesized by 7 Chloro Substituted triple reaction. The present invention synthesizes dichloromethasone dipropionate by three-step reaction from etherified intermediate: 3_vinyl alcohol ether group_16a_methyl_17a, 21_dipropionoxy_progesterone_3,5_diene_7,11,20_triketone. Compared with the traditional method using defluoroacetic dexamethasone as raw material, the process has the advantages of short synthetic route, economic and environmental protection, simple production operation, and product yield. The solvent used in production can be recycled and reused, which is easy to implement industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法
本专利技术属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法。
技术介绍
双丙酸阿氯米松(分子式C28H37ClO7)，化学名为7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯，是一种强效甾体皮质激素药物，有强效的局部抗炎、止痒及收缩血管的作用，在临床上主要用于湿疹、特应性皮炎、牛皮癣、及其它皮肤病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。双丙酸阿氯米松的传统生产方法，是以去氟醋酸地塞米松为原料，经DDQ6位脱氢，21位碱催化水解，17,21位原丙酸三乙酯环酯化，酸催化环酯水解，21位丙酯化，6,7位HCl气体加成上7a-Cl等六步化学反应，制得双丙酸阿氯米松，其工艺路线见附图1。该合成方法，合成路线长，合成总收率只有2.678％，尤其是最后一步6,7位HCl气体加成反应，合成收率不到20％，由于合成总收率低，多步合成化学反应副反应多，产生的杂质量大，精制提纯难，同时产生三废也较多，且不易处理，易污染环境，使得双丙酸阿氯米松生产成本与市场价格均很高，加重了该类病人的用药负担。因此，本领域需要一种新的双丙酸阿氯米松的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法。本专利技术的技术方案是，一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法，所述方法包括以醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮为原料，经7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢，7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松，具体步骤包括：E、合成还原物，是将醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮，即醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应，并在酸催化下脱保护，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮；F、合成1-脱氢物，是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；G、合成双丙酸阿氯米松，是将1-脱氢物在第七有机溶剂中与氯化剂在碱催化剂催化下发生7位氯取代反应，得双丙酸阿氯米松：7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯。进一步地，所述方法的具体操作步骤如下：E、合成还原物：是将醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮溶解在第五有机溶剂中，保温于10～80℃下，慢慢加入还原剂，1.5～2.5小时加完，然后再于10～80℃继续保温反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加适量的酸催化剂水溶液，使体系pH至2～3，再于10～80℃继续水解反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢加适量碱中和至体系pH至6～7，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得还原物粗品，将该粗品用酒精水溶液重结晶，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0～99.0％，重量收率70～75％；F、合成1-脱氢物：是将上述还原物溶解在第六有机溶剂中，加入脱氢剂DDQ，搅拌使其完全溶解，升温至40～100℃保温反应6～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，滤除反应生成的氢醌，再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的脱氢剂DDQ，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得1-脱氢物粗品，将该粗品用酒精碱水溶液重结晶，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0～99.0％G、合成双丙酸阿氯米松：将上述1-脱氢物溶解在第七有机溶剂中，加入碱催化剂，再加入氯化剂，升温至10～80℃搅拌反应4～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碱中和至溶液的pH6～7，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂后，冷却降温至10～25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5～2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双丙酸阿氯米松。进一步地，所述具体步骤中：E、合成还原物中水解反应的酸催化剂是无机强酸硫酸、盐酸或有机强酸对甲苯磺酸中的一种。进一步地，所述具体步骤中：E、合成还原物中水解反应的酸催化剂是盐酸。进一步地，所述具体步骤中：E、合成还原物中所述第五有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、C4以下低碳醇中的一种；所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的一种；还原反应物间的重量配比是，醚化后中间体：还原剂＝1g：0.12～0.24g；水解反应物间的重量配比是，醚化后中间体：酸催化剂＝1g：0.2～0.5g；反应物与溶剂间的配比是，醚化后中间体：第五有机溶剂＝1g：8～16ml；F、合成1-脱氢物中所述第六有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种；反应物间的重量配比是，还原物：脱氢剂DDQ＝1g：0.6～0.9g；反应物与溶剂间的配比是：还原物：第六有机溶剂＝1g：10～15ml；G、合成双丙酸阿氯米松中所述第七有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、DME、四氢呋喃、二氧六环中的一种；氯化剂是三氯化磷、二氯亚砜中的一种；碱催化剂是无机碱碳酸氢钠、碳酸钠或有机碱吡啶、三乙胺、乙二胺中的一种；反应物间的重量配比是，1-脱氢物：氯化剂：碱催化剂＝1g：0.6～1.2g：1.2～2.4g；反应物与溶剂间的配比是，1-脱氢物：第七有机溶剂＝1g：5～10ml。进一步地，所述具体步骤中：E、合成还原物中所述第五有机溶剂是甲醇；所述还原剂是硼氢化钠；还原反应和水解反应的温度均为25～30℃；还原反应物间的重量配比是，醚化后中间体：还原剂＝1g：0.16g；水解反应物间的重量配比是，醚化后中间体：酸催化剂＝1g：0.3g；反应物与溶剂间的配比是，醚化后中间体：第五有机溶剂＝1g：12ml；F、合成1-脱氢物中所述第六有机溶剂是二氧六环；脱氢反应温度为75～80℃；反应物间的重量配比是，还原物：脱氢剂DDQ＝1g：0.8g；反应物与溶剂间的配比是：还原物：第六有机溶剂＝1g：12ml；G、合成双丙酸阿氯米松中所述第七有机溶剂是甲苯；氯化剂是三氯化磷；碱催化剂是吡啶；反应温度为40～45℃；反应物间的重量配比是，1-脱氢物：氯化剂：碱催化剂＝1g：0.8g：2g；反应物与溶剂间的配比是，1-脱氢物：第七有机溶剂＝1g：8ml。本专利技术的有益效果包括：本专利技术以醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮为原料，经还原、脱氢、氯取代等三步反应合成双丙酸阿氯米松，相对以去氟醋酸地塞米松作原料的传统方法，本专利技术工艺具有合成路线短，工艺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法，其特征在于，所述方法包括以醚化后中间体：3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮为原料，经7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢，7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松，具体步骤包括：E、合成还原物，是将醚化后中间体：3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮，即醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应，并在酸催化下脱保护，得还原物：16a‑甲基‑7,11‑二羟基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮；F、合成1‑脱氢物，是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应，得1‑脱氢物：16a‑甲基‑7,11‑二羟基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮；G、合成双丙酸阿氯米松，是将1‑脱氢物在第七有机溶剂中与氯化剂在碱催化剂催化下发生7位氯取代反应，得双丙酸阿氯米松：7a‑氯‑16a‑甲基‑11‑羟基‑孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮‑17,21‑双丙酸酯。...

【技术特征摘要】
1.一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法，其特征在于，所述方法包括以醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮为原料，经7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢，7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松，具体步骤包括：E、合成还原物，是将醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮，即醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应，并在酸催化下脱保护，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮；F、合成1-脱氢物，是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；G、合成双丙酸阿氯米松，是将1-脱氢物在第七有机溶剂中与氯化剂在碱催化剂催化下发生7位氯取代反应，得双丙酸阿氯米松：7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作步骤如下：E、合成还原物：是将醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮溶解在第五有机溶剂中，保温于10～80℃下，慢慢加入还原剂，1.5～2.5小时加完，然后再于10～80℃继续保温反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加适量的酸催化剂水溶液，使体系pH至2～3，再于10～80℃继续水解反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢加适量碱中和至体系pH至6～7，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得还原物粗品，将该粗品用酒精水溶液重结晶，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0～99.0％，重量收率70～75％；F、合成1-脱氢物：是将上述还原物溶解在第六有机溶剂中，加入脱氢剂DDQ，搅拌使其完全溶解，升温至40～100℃保温反应6～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，滤除反应生成的氢醌，再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的脱氢剂DDQ，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得1-脱氢物粗品，将该粗品用酒精碱水溶液重结晶，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0～99.0％G、合成双丙酸阿氯米松：将上述1-脱氢物...

【专利技术属性】
技术研发人员：羊向新，左前进，吴来喜，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43