一种制备双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体的方法技术

本发明专利技术提供一种制备双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体的方法，包括以16a‑甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护共四步反应合成双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体。本发明专利技术以16a‑甲基表氢化可的松为原料，经四步反应合成双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体，本发明专利技术工艺具有合成路线短，工艺经济环保，生产操作简便，产品收率高等诸多优点；生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。

A Method for Preparing Etherified Intermediate for Aclomethasone Dipropionate

The present invention provides a method for preparing post-etherification intermediates for acloramethasone dipropionate, including a four-step synthesis of post-etherification intermediates for acloramethasone dipropionate from 16A methyl epihydrocortisone via 21-position propionation, 7,11-position oxidation to diketone, 17-position propionation and 3-position allylation etherification protection. The etherified intermediate for acloramethasone dipropionate is synthesized from 16A methyl epihydrocortisone by four-step reaction. The process has the advantages of short synthetic route, economic and environmental protection, simple production operation and high product yield, and the solvent used in production can be recycled and reused, which is easy to implement industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种制备双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体的方法
本专利技术属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种制备双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体的方法。
技术介绍
双丙酸阿氯米松(分子式C28H37ClO7)，化学名为7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯，是一种强效甾体皮质激素药物，有强效的局部抗炎、止痒及收缩血管的作用，在临床上主要用于湿疹、特应性皮炎、牛皮癣、及其它皮肤病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。双丙酸阿氯米松的传统生产方法，是以去氟醋酸地塞米松为原料，经DDQ6位脱氢，21位碱催化水解，17,21位原丙酸三乙酯环酯化，酸催化环酯水解，21位丙酯化，6,7位HCl气体加成上7a-Cl等六步化学反应，制得双丙酸阿氯米松，其工艺路线见附图1。该合成方法，合成路线长，合成总收率只有2.678％，尤其是最后一步6,7位HCl气体加成反应，合成收率不到20％，由于合成总收率低，多步合成化学反应副反应多，产生的杂质量大，精制提纯难，同时产生三废也较多，且不易处理，易污染环境，使得双丙酸阿氯米松生产成本与市场价格均很高，加重了该类病人的用药负担。因此，本领域需要一种新的双丙酸阿氯米松的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种制备双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体的方法。本专利技术的技术方案是，一种制备双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体的方法，所述方法包括以16a-甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护共四步反应合成双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体，具体步骤包括：A、合成酯化物，是以16a-甲基表氢化可的松为原料，将其在第一有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，21位的羟基发生酯化反应，得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯；B、合成氧化物，是将酯化物在含酸的第二有机溶剂中与氧化剂跟分子中11a羟基与7位活泼氢发生7,11位氧化反应，得氧化物：16a-甲基-17a-羟基-21-丙酰氧基-孕甾-4烯-3,7,11,20-四酮；C、合成双酯物，是将氧化物在第三有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，17a-羟基发生酯化反应生成双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮；D、合成醚化物，是将双酯物在第四有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化剂催化下跟分子中的3-酮-4-烯结构中的酮基发生烯醇式醚化保护反应，得醚化物即双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮。进一步地，所述方法的具体操作步骤如下：A、合成酯化物：是将16a-甲基表氢化可的松溶解于第一有机溶剂中，于10～50℃下加入丙酸酐，酸催化剂催化下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱中和，减压回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯，HPLC含量97.0～98.5％，重量收率110～115％；B、合成氧化物：是将上述酯化物溶入第二有机溶剂中，在10～50℃下，2～3小时内慢慢滴加氧化剂，滴完后再保温于10～50℃继续反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的保险粉以除去过量的氧化剂，减压浓缩回收90～95％有机溶剂，然后降温水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得氧化物，HPLC含量95.0～98.5％，重量收率95～100％；C、合成双酯物：是将上述氧化物溶入第三有机溶剂中，保温于10～80℃下加入丙酸酐，酸催化剂催化下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25～30℃，加入适量的碱中和至溶液的pH6.5～7.5，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂后，冷却降温至10～25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5～2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮，HPLC含量98.0～99.0％，重量收率110～115％；D、合成醚化物：是将上述双酯物溶入第四有机溶剂中，加入原甲酸三乙酯和酸催化剂，保温于10～80℃反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碱中和至溶液的pH6.5～7.5，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂后，冷却降温至10～25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5～2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮，HPLC含量97.0～99.0％，重量收率100～105％。进一步地，所述具体步骤中：A、合成酯化物中所述第一有机溶剂是丙酸酐、甲苯、丙酸、氯仿、DME、二氧六环中的一种；反应的酸催化剂是无机强酸硫酸、盐酸或有机强酸对甲苯磺酸中的一种；反应物间的重量配比是，16a-甲基表氢化可的松：丙酸酐：酸催化剂＝1g：0.3～0.5g：0.01～0.15g；反应物与溶剂间的配比是，16a-甲基表氢化可的松：第一有机溶剂＝1g：1～5ml；B、合成氧化物中所述第二有机溶剂是甲苯、丙酮、氯仿、DME、四氢呋喃、DMSO、二氧六环、冰醋酸中的一种；所述氧化剂是氧化铬、PPC、次卤酸钠中的一种；反应物间的重量配比是，酯化物：氧化剂＝1g：0.2～0.8g；反应物与溶剂间的配比是，酯化物：第二有机溶剂＝1g：3～10ml；C、合成双酯物中所述第三有机溶剂是丙酸酐、甲苯、丙酸、氯仿、DME、二氧六环中的一种；反应的酸催化剂是无机强酸硫酸、盐酸或有机强酸对甲苯磺酸中的一种；反应物间的重量配比是，氧化物：丙酸酐：酸催化剂＝1g：0.3～0.5g：0.05～0.25g；反应物与溶剂间的配比是，氧化物：第三有机溶剂＝1g：1～8ml；D、合成醚化物中所述第四有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、DME、C4以下低级醇中的一种；反应的酸催化剂是无机强酸硫酸、盐酸或有机强酸对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种；反应物间的重量配比是，双酯物：原甲酸三乙酯：酸催化剂＝1g：0.6～1.2ml：0.05～0.25g；反应物与溶剂间的配比是，双酯物：第四有机溶剂＝1g：2～8ml。进一步地，所述具体步骤中：A、合成酯化物中所述第一有机溶剂是丙酸；反应温度为25～30℃；反应的酸催化剂是对甲苯磺酸；反应物间的重量配比是，16a-甲基表氢化可的松：丙酸酐：酸催化剂＝1g：0.4g：0.05g；反应物与溶剂间的配比是，16a-甲基表氢化可的松：第一有机溶剂＝1g：2ml；B、合成氧化物中所述第二有机溶剂是冰醋酸；反应温度为20～25℃；所述氧化剂是氧化铬；反应物间的重量配比是，酯化物：氧化剂＝1g：0.4g；反应物与溶剂间的配比是，酯化物：第二有机溶剂＝1g：5ml；C、合成双酯物中所述第三有机溶剂是丙酸；反应温度为30～35℃；反应的酸催化剂是对甲苯磺酸；反应物间的重量配比是，氧化物：丙酸酐：酸催化剂＝1g：0.4g：0.1g；反应物与溶剂间的配比是，氧化物：第三有机溶剂＝1g：3ml；D、合成醚化物中所述第四有机溶剂是二氯甲烷；反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体的方法，其特征在于，所述方法包括以16a‑甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护共四步反应合成双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体，具体步骤包括：A、合成酯化物，是以16a‑甲基表氢化可的松为原料，将其在第一有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，21位的羟基发生酯化反应，得酯化物：16a‑甲基表氢化可的松‑21丙酸酯；B、合成氧化物，是将酯化物在含酸的第二有机溶剂中与氧化剂跟分子中11a羟基与7位活泼氢发生7,11位氧化反应，得氧化物：16a‑甲基‑17a‑羟基‑21‑丙酰氧基‑孕甾‑4烯‑3,7,11,20‑四酮；C、合成双酯物，是将氧化物在第三有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，17a‑羟基发生酯化反应生成双酯物：16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑4‑烯‑3,7,11,20‑四酮；D、合成醚化物，是将双酯物在第四有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化剂催化下跟分子中的3‑酮‑4‑烯结构中的酮基发生烯醇式醚化保护反应，得醚化物即双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体：3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮。...

【技术特征摘要】
1.一种制备双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体的方法，其特征在于，所述方法包括以16a-甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护共四步反应合成双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体，具体步骤包括：A、合成酯化物，是以16a-甲基表氢化可的松为原料，将其在第一有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，21位的羟基发生酯化反应，得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯；B、合成氧化物，是将酯化物在含酸的第二有机溶剂中与氧化剂跟分子中11a羟基与7位活泼氢发生7,11位氧化反应，得氧化物：16a-甲基-17a-羟基-21-丙酰氧基-孕甾-4烯-3,7,11,20-四酮；C、合成双酯物，是将氧化物在第三有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，17a-羟基发生酯化反应生成双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮；D、合成醚化物，是将双酯物在第四有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化剂催化下跟分子中的3-酮-4-烯结构中的酮基发生烯醇式醚化保护反应，得醚化物即双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作步骤如下：A、合成酯化物：是将16a-甲基表氢化可的松溶解于第一有机溶剂中，于10～50℃下加入丙酸酐，酸催化剂催化下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱中和，减压回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯，HPLC含量97.0～98.5％，重量收率110～115％；B、合成氧化物：是将上述酯化物溶入第二有机溶剂中，在10～50℃下，2～3小时内慢慢滴加氧化剂，滴完后再保温于10～50℃继续反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的保险粉以除去过量的氧化剂，减压浓缩回收90～95％有机溶剂，然后降温水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得氧化物，HPLC含量95.0～98.5％，重量收率95～100％；C、合成双酯物：是将上述氧化物溶入第三有机溶剂中，保温于10～80℃下加入丙酸酐，酸催化剂催化下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25～30℃，加入适量的碱中和至溶液的pH6.5～7.5，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂后，冷却降温至10～25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5～2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮，HPLC含量98.0～99.0％，重量收率110～115％；D、合成醚化物：是将上述双酯物溶入第四有机溶剂中，加入原甲酸三乙酯和酸催化剂，保温于10～80℃反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碱中和至溶液的pH6.5～7.5，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂后，冷却降温至10～25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5～2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴来喜，胡爱国，羊向新，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43