新的抗菌化合物制造技术

本发明专利技术涉及如下定义的新的抗菌化合物(1)、含有它们的药物组合物和它们作为抗微生物剂的用途。式(1)化合物：A‑L1‑Y‑L2‑R‑B，其中A是具有下述式(I)、(II)和(III)之一的环状基团，且其中B是具有下式(IV)至(IX)之一的环状基团：

New Antibacterial Compounds

The present invention relates to new antimicrobial compounds (1), pharmaceutical compositions containing them and their use as antimicrobial agents as defined below. Formula (1) Compounds: A_L1_Y_L2_R_B, where A is a cyclic group with one of the following formulas (I), (II) and (III), and B is a cyclic group with one of the following formulas (IV) to (IX):

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的抗菌化合物
本专利技术涉及新的抗菌化合物(antibacterialcompounds)、含有它们的药物组合物和它们作为抗微生物剂的用途。
技术介绍
DNA拓扑异构酶是在复制或转录过程中参与DNA-超螺旋的修饰的酶。这些酶结合单链或双链DNA，并且它们切割所述DNA的磷酸酯主链，使得所述DNA链解开或展开。在复制或转录过程结束时，所述酶本身重新密封DNA主链。DNA拓扑异构酶分为I型(当它们切割DNA双螺旋的单链时)和II型(当它们切割DNA双螺旋的两条链时)。细菌II型拓扑异构酶包含DNA促旋酶和拓扑异构酶IV(TopoIV)，它们是并行地存在于几乎所有的原核细胞中的异四聚体酶。两种酶都是DNA复制所必需的，且因此，是细菌细胞生长和分裂所必需的。细菌II型拓扑异构酶是经证实的抗细菌靶标，尤其是氟喹诺酮类的化合物的抗细菌靶标。氟喹诺酮类是在细菌感染(特别是医院获得性感染)和其中怀疑对其它抗细菌药物类别具有抗性的感染的治疗中起重要作用的广谱抗细菌药物。氟喹诺酮类通过抑制革兰氏阴性细菌中的DNA促旋酶和革兰氏阳性细菌中的拓扑异构酶IV而起作用。但是，近年来由于改变药物靶标DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的活性位点或药物蓄积的突变而出现了对氟喹诺酮类的抗性。另外，对喹诺酮类的抗性可以由产生Qnr蛋白的质粒介导，所述Qnr蛋白保护喹诺酮靶标免于抑制(G.A.Jacoby,CID,2005:41,增刊2,SD120-S126)。根据世界卫生组织，抗微生物剂抗性(AMR)是微生物对它最初敏感的抗微生物药物的抗性。有抗性的细菌能够抵抗抗生素和抗细菌药物的攻击，以致于标准治疗变得无效且感染持续，从而增加向其它对象传播的风险。Mitton-FryM.J.等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,23,2010,2955-2961)开发了新的喹诺酮衍生物作为细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制剂。鉴于逐步靶标突变在氟喹诺酮类抗性的临床史中的重要性，所述作者强烈地意识到，提供TopoIV以及DNA促旋酶的抑制是关键性重要的。根据所述作者，这样的双靶向活性会减慢抗性在临床中出现的速率，因为突变DNA促旋酶以避免抑制的生物仍然对通过TopoIV抑制实现的杀死是敏感的。SurivetJ.P.等人(J.Med.Chem.2013,56,7396-7415)报道了包含四氢吡喃核心的新的细菌双重DNA促旋酶和TopoIV抑制剂的设计，并证实，需要DNA促旋酶和TopoIV的双重抑制以使抗性发展速率最小化。ZayaneMarwa等人(JournalofEnzymeInhibitionandMedicinalChemistry2016,31(6):1566-1575)报告了具有抗微生物、抗凝血和抗胆碱酯酶活性的4-甲基伞形酮衍生物的设计和合成。WO2006/105289涉及杂环化合物，更具体地是吡唑化合物，测试了这些化合物的DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制。WO02/072572、WO2006/021448、WO2008/139288、WO2009/141398、WO2010/081874、WO2010/084152、WO2013/068948、WO2013/080156、WO2016/027249、WO2016/096631和WO2016/096686公开了具有抗微生物活性的杂环化合物。WO96/10568和WO2012/003418公开了具有其它治疗活性的杂环化合物。
技术实现思路
申请人认识到，强烈地和连续地需要克服抗性细菌问题的抗细菌药物。申请人面临开发新的抗菌化合物的问题，所述新抗菌化合物使得可以克服抗细菌剂抗性的问题。更具体地，申请人面临开发新的抗菌化合物的问题，所述新的抗菌化合物能够同时抑制细菌II型拓扑异构酶，即DNA促旋酶和拓扑异构酶IV。并且，申请人面临开发具有广谱活性(即对革兰氏阳性的和/或革兰氏阴性的细菌是有用的)的新的抗菌化合物的问题。因而，在第一个实施方案中，本专利技术涉及式(1)的化合物和所述式(1)化合物与药学上可接受的有机或无机酸或碱的加成盐、对映异构体、N-氧化物和季铵盐：A-L1-Y-L2-R-B(1)其中A是具有下式(I)、(II)和(III)之一的环状基团：其中G1是CH或N；G2是CR1或N；G3是CH或N(当虚线(dashedline)代表双键时)，或CH2、NH或O(当虚线代表单键时)；G4是CH或N(当虚线代表双键时)，或CH2、NH或O(当虚线代表单键时)；C1代表形成脂族或芳族6元环所必需的原子，所述6元环任选地包含一个或多个选自氮原子和氧原子的杂原子，所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-3)烷基、氰基基团、氧代基团(＝O)和(C1-3)烷氧基；R1是氢原子、卤素原子、氰基或(C1-3)烷氧基；L1是σ键，或任选地被羟基基团取代的(C1-3)亚烷基(alkylenyl)基团；Y是选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、1-3环丁基、1-3环戊基、1-2环丙基、氮杂环丁基、氮杂双环-辛基、吗啉基和环己基环的环，所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基基团、(C1-3)亚烷基-OH基团、(C1-3)亚烷基-O-(C1-3)烷基、(C1-3)亚烷基-CONR′R″基团和CONR′R″基团，其中R′和R″是氢原子或(C1-3)烷基；L2是σ键、-(C1-3)亚烷基基团、NR″′基团、NR″′-(C1-3)亚烷基基团、(C1-3)亚烷基-NR″′基团、NR″′-(C1-3)亚烷基-NR″′基团或(C1-3)亚烷基-NR″′-(C1-3)亚烷基基团，所述基团任选地被羟基基团取代，其中R″′是氢、(C1-3)烷基、(C1-3)亚烷基-OH、(C1-3)亚烷基-O-(C1-3)烷基或(C1-3)亚烷基-CONR′R″，其中R′和R″是氢原子或(C1-3)烷基；R是σ键或具有5个成员的杂环基团、脂族基团或芳族基团，所述成员含有一个或多个氮原子，所述基团任选地被CH2OH、CH2CN、CN或CONR′R″取代，其中R′和R″是氢原子或(C1-3)烷基；且B是具有下式(IV)至(IX)之一的环状基团：其中G5是CH或N；G6是CH或N；G7是CH或N；G8是O或NR6；R2是氢原子或卤素原子；R3是氢原子或氰基基团；R4和R5是氢原子，或者一起形成含有一个氧原子的6元脂族环；R6是氢原子或(C1-3)烷基；C2代表形成包含氧原子或氮原子的6元脂族或芳族杂环所必需的原子；C3代表形成包含一个氧原子和任选的一个氮原子的6元脂族杂环所必需的原子，所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-3)卤代烷基基团、酰氨基基团(-CONH2)和氧代基团(＝O)；且C4代表形成10元稠合双环所必需的原子，所述双环包含至少一个氮原子和至少一个选自氧原子和硫原子的其它杂原子，所述双环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-3)烷基、氰基基团和氧代基团(＝O)；前提条件是，当Y是哌啶基环或哌嗪基环时，如果A由式(I)表示且B由式(V)或(VI)表示，那么G2仅是N。在第二个实施方案中，本专利技术涉及包含至少一种式(1)的化合物的药物组合物。在第三个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1)的化合物和所述式(1)化合物与药学上可接受的有机或无机酸或碱的加成盐、对映异构体、N‑氧化物和季铵盐：A‑L1‑Y‑L2‑R‑B        (1)其中A是具有下式(I)、(II)和(III)之一的环状基团：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.08 EP 16173550.11.式(1)的化合物和所述式(1)化合物与药学上可接受的有机或无机酸或碱的加成盐、对映异构体、N-氧化物和季铵盐：A-L1-Y-L2-R-B(1)其中A是具有下式(I)、(II)和(III)之一的环状基团：其中G1是CH或N；G2是CR1或N；当虚线代表双键时，G3是CH或N，或当虚线代表单键时，G3是CH2、NH或O；当虚线代表双键时，G4是CH或N，或当虚线代表单键时，G4是CH2、NH或O；C1代表形成脂族或芳族6元环所必需的原子，所述6元环任选地包含一个或多个选自氮原子和氧原子的杂原子，所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-3)烷基、氰基基团、氧代基团(＝O)和(C1-3)烷氧基；R1是氢原子、卤素原子、氰基或(C1-3)烷氧基；L1是σ键，或任选地被羟基基团取代的(C1-3)亚烷基基团；Y是选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、1-3环丁基、1-3环戊基、1-2环丙基、氮杂环丁基、氮杂双环-辛基、吗啉基和环己基环的环，所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基基团、(C1-3)亚烷基-OH基团、(C1-3)亚烷基-O-(C1-3)烷基、(C1-3)亚烷基-CONR’R”基团和CONR’R”基团，其中R’和R”是氢原子或(C1-3)烷基；L2是σ键、-(C1-3)亚烷基-基团、NR”’基团、NR”’-(C1-3)亚烷基基团、(C1-3)亚烷基-NR”’基团、NR”’-(C1-3)亚烷基-NR”’基团或(C1-3)亚烷基-NR”’-(C1-3)亚烷基基团，所述基团任选地被羟基基团取代，其中R”’是氢、(C1-3)烷基、(C1-3)亚烷基-OH、(C1-3)亚烷基-O-(C1-3)烷基或(C1-3)亚烷基-CONR’R”，其中R’和R”是氢原子或(C1-3)烷基；R是σ键或具有5个成员的杂环基团、脂族基团或芳族基团，所述成员含有一个或多个氮原子，所述基团任选地被CH2OH、CH2CN、CN或CONR’R”取代，其中R’和R”是氢原子或(C1-3)烷基；且B是具有下式(IV)至(IX)之一的环状基团：其中G5是CH或N；G6是CH或N；G7是CH或N；G8是O或NR6；R2是氢原子或卤素原子；R3是氢原子或氰基基团，条件是，当R3是氰基基团时，A不同于式(III)；R4和R5是氢原子；R6是氢原子或(C1-3)烷基；C2代表形成包含氧原子或氮原子的6元脂族或芳族杂环所必需的原子；C3代表形成包含一个氧原子和任选的一个氮原子的6元脂族杂环所必需的原子，所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-3)卤代烷基基团、酰氨基基团(-CONH2)和氧代基团(＝O)；且C4代表...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·奥姆布托，G·马加罗，B·加罗法劳，G·弗劳埃蒂，G·曼加诺，A·卡佩佐尼德乔安农，
申请(专利权)人：方济各安吉利克化学联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT