酮洛芬及其盐和对映体的稳定的液体组合物制造技术

用于口服施用的液体药物组合物，其包含酮洛芬、右酮洛芬或其盐、β‑环糊精和羟基烷基胺的复合物，该药物组合物具有良好的适口性并具有改善的化学物理和微生物学稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酮洛芬及其盐和对映体的稳定的液体组合物
本专利技术涉及用于口服施用的包含酮洛芬、β-环糊精和羟基烷基胺的复合物的液体药物组合物，其具有良好的适口性和改善的化学-物理和微生物学稳定性。
技术介绍
术语非固醇类抗炎药(NSAID)用于表示能够提供合并的止痛、解热和抗炎作用的分子。所述效果归因于环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)同工酶的非选择性抑制，它们催化由花生四烯酸形成前列腺素和血栓烷。前列腺素在炎症和痛觉过敏过程中作为信使分子起作用，并且为通过改变下丘脑内温度调节控制神经元的"激发"率的发热反应触发器等。NSAID在急性和慢性病中的疼痛以及术后疼痛的处置中起主要作用，且更广泛地，NSAID在所有其中疼痛与炎症相关的那些病症中均起主要作用。在NSAID中，酮洛芬、酮洛芬盐、典型地为细胞溶素盐(lysinsalt)和右酮洛芬(dexketoprofen，酮洛芬的右旋立体异构体)、典型地为氨丁三醇盐(trometamolsalt)等属于最具活性的NSAID，它们涉及丙酸衍生物类别，广泛被开据处方并且在一些国家作为非处方药得到。它是非常有潜力的，非常有效地缓解因急性和慢性情况下的创伤、骨科和风湿病导致的疼痛，以及处置儿童和成年人的发热。除对环加氧酶的作用外，酮洛芬还可逆地抑制脂氧合酶，而脂氧合酶介导花生四烯酸转化成白三烯，类二十烷酸(eicosanoid)炎症介质家族。酮洛芬还显示出抑制缓激肽(一种炎症和疼痛化学介质)，并防止溶酶体酶的释放，而溶酶体酶负责炎症反应中组织破坏的介导。口服施用的酮洛芬很容易被胃肠道吸收，其峰值浓度为0.5-2小时；其特征在于半衰期短(1-4小时)，在肝脏中迅速代谢，并且其代谢物在尿中排泄，实际上没有生物蓄积性(口服施用后24h内排泄率约为80％)。有意义地，已经证实，酮洛芬和其他NSAID一样具有周围和中枢作用部位，由于其脂溶性而迅速通过血脑屏障。所有这些特征均有助于快速起效，灵活的剂量和可靠的耐受特性。然而，酮洛芬的特征还在于在水性介质中的溶解性和稳定性差，其中水溶性在22℃为0.051mg/mL，且pKa为4.45。大部分NSAID共有的这些特征使得难以在药物组合物中、特别是在液体剂型中配制酮洛芬。实际上，如大部分NSAID一样，酮洛芬对口腔、咽喉和咽部具有化学感觉(刺激剂)作用，并具有苦味。此外，苦味也被描述为源自用于溶解NSAID和/或降低其刺激作用的成分。这些问题已在本领域得到解决，并提出了几种不同的解决方案，例如US5895789、WO99/52528、US2012/0208887、WO2004/05454、US5183829和WO2007/112274中所述。申请人已经在WO2005/058276中面对了这些问题，其中公开了包含NSAID并且具有良好适口性的药物口服剂型。该组合物利用氨丁三醇来溶解药物并消除化学感觉作用，而甘氨酸、维生素B6或其混合物则用来克服苦味。EP1974751公开了包含NSAID的药物组合物，其中使用β-环糊精和氨丁三醇实现增溶并抑制化学感觉作用和苦味。WO97/18245中公开了一种类似的组合物，其专门用于萘普生。这些申请解决了掩蔽NSAID的苦味和化学感觉作用的问题，但是没有解决在其他成分例如防腐剂存在下这些溶液的稳定性的技术问题。如所述的，即在上述举出的专利和专利申请中，环糊精广泛应用于增强疏水性药物的水溶性和稳定性以及掩味剂。环糊精为通过成环的α-(1,4)键连接的α-D-吡喃葡萄糖苷单元构成的环状寡糖，且最常见的由6(α-环糊精)、7(β-环糊精)或8(γ-环糊精)个单元构成。其特征在于疏水腔和亲水表面，由此能够通过置换存在于腔中的水分子形成包合物而截留客体分子。不受特定理论的束缚，将环糊精描述为，能够嵌入其中的分子提供空腔。然而，所谓“复合物”，申请人预期包含这样一种复合物，其中一种成分(主体)形成空腔，该空腔包含长隧道或通道形状的空间，其中第二种化学种类(客体)的分子实体位于其中(包合物)，或掩盖苦味和化学感觉作用必不可少的不同成分的简单组合，它们以特定的摩尔比存在，并且能够满足与NSAID施用相关的技术问题，且能够保证化学物理和微生物学稳定性。本专利技术的复合物未通过共价键连接，不同分子之间的吸引力通常归因于范德华力以及疏水和偶极-偶极相互作用。就包合物而言，它们是环糊精与客体分子之间的尺寸、几何形状有限的配合，驱动力是疏水客体分子对腔的亲和力，而该复合物的稳定性依赖于主体与客体之间的分子间相互作用的次数。尽管环糊精广泛用作溶解度增强剂，但它们显示出有限的水溶性，β-环糊精是最不可溶的物质之一，其在水中的溶解度为18mg/mL。这种差的溶解性主要归因于分子中存在的各种羟基之间形成的分子间和分子内氢键。由于这一原因，已经合成了几种具有不同OH取代度的衍生的环糊精，以便在水溶性和与客体分子相互作用的能力方面定制其性能。在β-环糊精衍生物羟丙基-β-环糊精中，无定形亲水衍生物显示出改善的水溶性(600mg/mL)、低毒性和令人满意的配合能力。磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)也为具有改善溶解度的β-环糊精衍生物。如上所述，EP1974751和WO97/18245中已经公开了氨丁三醇、羟基烷基胺与环糊精一起在溶解NSAID中的用途。氨丁三醇能够稳定环糊精与药物之间的包合物，并形成三元复合物，其中氨丁三醇与环糊精和药物之间显示出很强的分子间相互作用，从而不仅增强药物溶解度，而且特别地增强该复合物的掩味作用。尽管如此，但是环糊精与氨丁三醇之间的相互作用这样的能力(尽管已经与该药物形成复合物)也表明环糊精与最终存在于溶液中的其他适合物质相互作用的能力。实际上，已经证实，环糊精在药物或其他客体分子存在下也趋向于与水溶性聚合物形成牢固的复合物(R.S.Hirlekar等人StudiesontheEffectofWater-SolublePolymersonDrug–CyclodextrinComplexSolubility,AAPSPharmSciTech2009,10(3),858-863；T.Loftsson等人Theeffectofwater-solublepolymersontheaqueoussolubilityandcomplexingabilitiesofβ-cyclodextrin,InternationalJournalofPharmaceutics1998,163(1–2))。所得的复合物改变了药物与环糊精之间的结合常数，同时降低了溶液中游离聚合物的浓度。当试图获得一种液体组合物时，例如当作为本专利技术的那些口服施用时，或者添加额外的成分时，例如当制备具有更高粘度的凝胶组合物时，这变得尤为重要。用于口服或以其他方式施用的液体药物组合物通常包含几种药学上可接受的赋形剂，以获得期望的制剂并确保长期贮存的稳定性以及微生物学稳定性。分子与大分子、例如环糊精之间的相互作用是高度不可预测的，并且就所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.水性组合物，包含：(i)由a)酮洛芬或选自其盐和对映体的衍生物、b)羟基烷基胺和c)β-环糊精组成的复合物；和(ii)由对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯组成的防腐剂系统，其中在复合物i)中，相对于活性成分，羟基烷基胺以至少为3的摩尔比存在，而β-环糊精以0.05-1的摩尔比存在，且活性成分的量等于或低于2％w/V。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171130 EP 17204585.81.水性组合物，包含：(i)由a)酮洛芬或选自其盐和对映体的衍生物、b)羟基烷基胺和c)β-环糊精组成的复合物；和(ii)由对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯组成的防腐剂系统，其中在复合物i)中，相对于活性成分，羟基烷基胺以至少为3的摩尔比存在，而β-环糊精以0.05-1的摩尔比存在，且活性成分的量等于或低于2％w/V。


2.权利要求1的水性组合物，其中所述酮洛芬衍生物选自：右酮洛芬、右酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬细胞溶素盐。


3.权利要求1-2任一项的水性组合物，其中羟基烷基胺选自：氨丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇和2-氨基-1,2,3,-丙三醇。


4.权利要求3的水性组合物，其中羟基烷基胺选自：氨丁三醇、二乙醇胺和三乙醇胺。


5.权利要求3-4任一项的水性组合物，其中羟基烷基胺以相对于活性成分至少为4的摩尔比存在于复合物i)中。


6.权利要求3-4任一项的水性组合物，其中羟基烷基胺以相对于活性成分为3-7的摩尔比存在于复合物i)中。


7.权利要求1-6任一项的水性组合物，其中β-环糊精选自：2-HP-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。


8.权利要求1-6任一项的水性组合物，其中β-环糊精为2-HP-β-环糊精。


9.权利要求1-8任一项的水性组合物，其中β-环糊精相对于活性成分的摩尔比为0.1-0...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·德阿密克，L·马尔奇特托，L·拉格尼，L·多纳蒂，V·拉索，
申请(专利权)人：方济各安吉利克化学联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT