包含糖原和透明质酸或其盐的协同组合的眼科组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种眼科组合物，其包含糖原和透明质酸或其药学上可接受的盐的协同组合、和至少一种药学上可接受的赋形剂，涉及其制备方法，和涉及其用于治疗干眼综合征的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含糖原和透明质酸或其盐的协同组合的眼科组合物
本专利技术涉及包含糖原和透明质酸或其盐的协同组合的眼科组合物，涉及其制备方法，和涉及其用于治疗干眼综合征的用途。具体地，本专利技术涉及一种眼科组合物，其中糖原和透明质酸(HA)或其药学上可接受的盐以提供治疗有效性的协同增加的量存在。本专利技术的眼科组合物可用于解除由具有潜在表面上皮损伤的眼睛的充分润滑和水分的长期缺乏引起的眼不适症状。
技术介绍
泪膜是由浅表脂质层和与粘液凝胶层混合的水层组成的相对稳定的薄膜，所述粘液凝胶层部分地附着于角膜和结膜表面上皮。天然泪膜对于眼表面的润滑和维持而言是重要的。干眼综合征(DES)是一种多因子疾病，其特征在于眼睛不能维持足以适当地润滑它的泪液层。DES的特征在于泪膜的一种或多种组分的功能障碍，从而导致泪膜稳定性的丧失、泪膜的摩尔渗透压浓度(osmolarity)增加和眼睛表面的炎症。该病症与眼不适的症状(诸如发痒、刺激、异物感、发红、畏光和疼痛)有关。这些症状经常在傍晚或者需要视觉注意力的长时间段(诸如阅读、驾驶或计算机工作)以后加重。DES可以源自以下原因之一：减少的泪液产生、过度的泪液蒸发、在泪液层中常见的粘液或脂质的产生的异常。泪腺对泪液的产生不足可能是年龄、激素变化或各种自身免疫疾病(诸如原发性舍格伦综合征(Sjogrensyndrom)、类风湿性关节炎或狼疮)的结果。水样泪液层的蒸发损失经常是上覆脂质层不足的结果。一些药物诸如抗组胺药、抗抑郁药、β-阻滞剂和口服避孕药可能减少泪液产生。LASIK和其它视力矫正操作可能在它们穿透眼睛的表面并且降低角膜神经敏感性之后造成干眼。此后，眼睛不能感知对润滑的需要，并且造成不足的泪液产生。如果不治疗且不矫正的话，DES可以导致对眼睛的永久性损伤，暴露的眼组织的降解或角膜组织的分解，在极端情况下需要角膜移植。由眼睛的充分润滑和水分的长期缺乏引起的眼不适的最常见治疗包括通过局部施用泪液替代物来减轻症状，所述泪液替代物向眼睛的前表面添加一定体积的液体。人工泪液尝试替代天然泪液，模仿它们的高含水量和它们的生理化学性能(摩尔渗透压浓度、pH、粘度、润湿能力)。典型的泪液替代物组合物包含水溶性的、水性的聚合物组合物。许多聚合物已经用在局部地可施用的眼科组合物中。在这些中包括纤维质聚合物诸如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和乙基羟乙基纤维素。还包括合成的聚合物诸如羧基乙烯基聚合物和聚乙烯醇。其它包括多糖诸如黄原胶、瓜尔胶、葡聚糖和透明质酸。聚合物的组合也已经用在眼科组合物中。已知某些聚合物组合会提供粘度的协同效应，和在某些情况下，甚至从液体至凝胶的相变。人工泪液作为滴剂递送至眼睛，且它们通过鼻泪管进行快速引流。为了克服该问题，人工泪液由增加与眼睛表面的接触时间的成分组成。这些成分被设计成具有粘膜粘着性能。一个问题是所述成分的高粘度。在许多情况下，如果组合物含有足够高浓度的活性成分，它是如此粘稠以致于应用对于患者而言是不舒服的，且高粘度导致问题诸如刺激和视力模糊。在克服高粘稠物质的应用的缺点的尝试中已经执行多种制剂策略。一种策略是应用不太粘稠的制剂，其依赖于它的粘膜粘着性能以保留在眼睛表面上。透明质酸钠具有粘膜粘着性能，是一种粘弹性的聚合物且具有抗炎性能，其可以用于治疗在DES中普遍的表面炎症。它是一种高分子量聚合物，且它的溶液是非常粘稠的。使用单独HA的尝试已经产生以下问题：当以足以治疗DES的高浓度使用时，该成分倾向于刺激眼睛。WO2009/044423公开了被指示用作泪液替代物的眼科溶液，其含有0.4％的透明质酸和0.2％的多糖(被称作TSP，酸豆籽多糖(TamarindusindicaSeedPolysaccharide)的组合，它们当一起组合施用时能够在刺激恢复至受干眼综合征影响的结膜粘膜层的正常状态中协同地起作用。EP1069885公开了基于糖原多糖的用于眼科应用的保湿剂和润滑剂溶液，这样的溶液表现出低粘度和低胶体渗透压(oncoticpressure)，并对角膜产生舒适的清爽的、润滑的和保湿的效果。
技术实现思路
申请人面对获得用于治疗和/或预防DES的眼科组合物的问题。具体地，申请人面对这样的问题：获得用于治疗DES的低粘稠的、粘膜粘着的和非刺激性的眼科组合物。广泛研究以后，申请人已经令人惊讶地发现，与从含有等量的单独任一种组分的组合物预见到的效力相比，或者与从两种组分的性能的组合预见到的效力相比，含有透明质酸钠和糖原的组合物在以下方面显示出提高的效力：减轻与眼不适的症状(其由眼睛的充分润滑和水分的长期缺乏引起)有关的炎症参数，保护眼睛免于过度的基质降解，和促进表面上皮损伤以后的角膜重新上皮形成。观察到的这两种成分之间的协同效应使得能够配制这样的组合物：其中它们以低浓度存在，通常在对于透明质酸(通常作为透明质酸钠)而言0.15％和对于糖原而言3％的量级。含有透明质酸钠和糖原的联合(association)的组合物具有以下另外优点：是粘膜粘着的、假塑性的和低粘稠的。因此，在第一方面，本专利技术涉及一种眼科组合物，其包含糖原和透明质酸或其药学上可接受的盐的协同组合、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含在1％至6％w/w范围内的量的所述糖原和在0.05％至0.3％w/w范围内的量的所述透明质酸或其药学上可接受的盐。除非另外指出，所有百分比w/w(％w/w)以相对于眼科组合物的总重量的重量表示。在第二方面，本专利技术涉及一种用于治疗干眼综合征的眼科组合物，其包含糖原和透明质酸或其药学上可接受的盐的协同组合、和至少一种药学上可接受的赋形剂。根据另一个方面，本专利技术也涉及一种用于治疗干眼综合征的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者应用治疗有效量的眼科组合物，其包含糖原和透明质酸或其药学上可接受的盐的协同组合、和至少一种药学上可接受的赋形剂。附图说明图1解释了在根据实施例3.1b的治疗以后，人角膜上皮(HCE)表面在2,000倍、10,000倍和20,000倍的放大率的SEM照片。图2解释了在根据实施例3.2b的治疗以后，HCE切片在20倍的放大率的光学显微术照片。图3解释了在根据实施例3.2c的治疗以后，HCE表面在2,000倍的放大率的SEM照片。专利技术详述本专利技术的眼科组合物包含糖原和透明质酸或其药学上可接受的盐的协同组合。在本专利技术的眼科组合物中使用的糖原得自天然糖原，所述天然糖原可以提取自动物或植物或者化学地和酶促地合成。软体动物类、尤其贻贝(紫贻贝(Mytilusedulis)和Mytilusgallusprovincialis)是特别有用的糖原来源，因为它们可以以低成本大量得到并含有适当量的糖原(平均而言2.5重量％至3.9重量％)。糖原的其它天然来源包括其它双壳软体动物类诸如蛤、牡蛎，腹足类或海螺类的某些种，诸如slipperlimpets(大西洋舟螺(Crepidulafornicata))，以及富含糖原的脊椎动物器官，诸如肝和肌肉。糖原的另一种来源是淀粉，其可以使用特定酶转化成糖原(如在EP1813678中公开的)。在本专利技术的眼科组合物中使用的糖原可以原样使用，诸如得自上述提取过程和化学或酶促合成，或可以在后续纯化操作中处理。市售糖原的特性取决于更大或更小量的蛋白残基(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.眼科组合物，其包含糖原和透明质酸或其药学上可接受的盐的协同组合、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含在1％至6％w/w范围内的量的所述糖原和在0.05％至0.3％w/w范围内的量的所述透明质酸或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.05 EP 16168464.21.眼科组合物，其包含糖原和透明质酸或其药学上可接受的盐的协同组合、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含在1％至6％w/w范围内的量的所述糖原和在0.05％至0.3％w/w范围内的量的所述透明质酸或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述组合物包含在2％至5％w/w、优选地3％至4％w/w范围内的量的所述糖原。3.根据权利要求2所述的眼科组合物，其中所述组合物包含约3％w/w的量的所述糖原。4.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述组合物包含在0.1％至0.25％w/w、优选地0.15％至0.2％w/w范围内的量的所述透明质酸或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求4所述的眼科组合物，其中所述组合物包含约0.15％w/w的量的所述透明质酸或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述组合物包含在约5:1至约40:1、优选约10:1至约30:1、更优选约15:1至约25:1的范围内的重量比的糖原和透明质酸或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求6所述的眼科组合物，其中所述组合物包含约20:1的重量比的糖原和透明质酸或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述组合物具有在5-100...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·利博拉蒂，V·鲁索，L·拉格尼，G·桑托，S·托吉亚尼，
申请(专利权)人：方济各安吉利克化学联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT