本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗癌症的药物联合组合物，其包含作为活性成分的式1的化合物或其药学上可接受的盐和拓扑异构酶抑制剂。由于式1的化合物和其药学上可接受的盐和拓扑异构酶抑制剂对肿瘤的复杂的抑制机制，本发明专利技术的药物联合组合物针对诸如结肠直肠癌和卵巢癌之类的血管破坏剂不能治疗的各种癌症特异性地抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡，因此它可有效地用于预防和治疗癌症。
Composition containing benzophenone thiazole derivatives as VDA and topoisomerase inhibitors for cancer prevention or treatment
The present invention relates to a pharmaceutical combination for the prevention or treatment of cancer, comprising a compound of Formula 1 as an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt and topoisomerase inhibitor thereof. Because the compound of Formula 1 and its pharmaceutically acceptable salt and topoisomerase inhibitors have complex inhibitory mechanisms against tumors, the drug combination of the present invention can specifically inhibit cell proliferation and induce cell apoptosis for various cancers that cannot be treated by vascular destroyers such as colorectal and ovarian cancer, so it can be effectively used to prevent and treat cancer.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含二苯甲酮噻唑衍生物作为VDA和拓扑异构酶抑制剂的用于预防或治疗癌症的联合组合物
本专利技术涉及一种包含2种用于治疗肿瘤疾病的活性成分的药物组合物，更具体地涉及一种包含血管破坏剂(下文称为“VDA”)和拓扑异构酶类抑制剂的化学毒剂作为有效成分的药物联合组合物。
技术介绍
癌症是公共卫生中的严重威胁。恶性癌症的发展由于其独特特征而成为现代医学的严峻挑战。癌症的这些特征包括导致恶性组织表现出生长控制丧失的不受控制的细胞增殖、侵入甚至局部和远端组织的能力、不受调节的细胞分化，以及通常缺乏有效的治疗和预防。虽然癌症可以在任何阶段在几乎任何身体组织中发展，但其病因尚未被完全解释。目前，一部分可用的主要治疗方法是外科手术、放疗和化疗。外科手术往往是极端的手段，并导致严重的后果。放射疗法具有杀伤癌细胞的优点，但这也同时损害非癌组织。化疗包括向患者施用各种抗癌药物，但这通常伴随有害的副作用。在全球范围内，每年有超过一千万人被诊断患有癌症，预计到2020年这一数字将增加到每年一千五百万新病例。在这种化疗中，目前广泛使用的三种细胞周期S期特异性抗癌剂，胞嘧啶-β-D-呋喃阿拉伯糖苷(ara-C)、喜树碱(CPT)和阿霉素(DOX)，靶向三种不同的酶(DNA聚合酶α、拓扑异构酶I和II)(Abdel-AzizW等人,Biochem.Pharmacol.,68,pp11-21,,2004(Abdel-AzizW,etal.,Biochem.Pharmacol.,68,pp11-21,,2004))。在一些研究中，拓扑异构酶I已被鉴定为喜树碱类(如托泊替康和伊立替康等)的靶分子(HsiangYH等人,CancerRes.,48,pp1722-1726,1988(HsiangYH,etal.,CancerRes.,48,pp1722-1726,1988))。拓扑异构酶根据DNA链的切割方法被分为两类。I类拓扑异构酶(拓扑异构酶I)在使DNA底物中形成单链缺口后马上改变DNA的状态，并且II类拓扑异构酶(拓扑异构酶II)在切割所有DNA双链后改变DNA的状态。此外，血管破坏剂(VDA)是在肿瘤血管内皮细胞中起作用并降低肿瘤血管的血流速率的药物。到目前为止，已经开发了许多VDA，但它们不是为治疗癌症中的结肠直肠癌或胃癌而开发的，并且没有任何药物对这些癌症具有优异的效果。此外，有人建议在共同施用方面，当通过联合多于一种具有与VDA不同机制的疗法来施用VDA时，可以显著改善VDA的功效，但是直到目前还没有成功的案例。因此，开发由VDA和其他疗法组成的联合疗法和制剂从而具有相对低的毒性以及对预防或治疗癌症如结肠直肠癌或卵巢癌的优异效果的需求已经增加。
技术实现思路
技术问题在这些情况下，本专利技术人反复研究了具有预防或治疗癌症效果的联合疗法和制剂，癌症通过联合血管破坏剂(VDA)和其它机制的抗癌剂而得到改善。结果，它们已经证明了在过去不适用血管破坏剂的各种癌症，尤其是结肠直肠癌或卵巢癌中，可以确保协同的抗癌作用。这是因为在将式1的化合物与血管破坏剂和拓扑异构酶抑制剂联合的情况下，可以获得具有优异的预防或治疗癌症效果的抗癌联合组合物，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的是提供用于预防或治疗癌症的联合组合物，该联合组合物包含作为血管破坏剂(VDA)的下面式1的化合物和拓扑异构酶抑制剂。解决问题的技术方案作为实现上述目的的一个方面，本专利技术涉及一种用于预防或治疗癌症的药物联合组合物，其包含(1)作为二苯甲酮噻唑衍生物并由式1表示的第一活性成分(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐，和(2)第二活性成分拓扑异构酶。[式1]本专利技术的有益效果通过特异性联合作为血管破坏剂的第一活性成分(VDA)和作为拓扑异构酶抑制剂的第二活性成分，本专利技术的联合组合物具有预防或治疗癌症的协同作用，该协同作用在癌症中，特别是在诸如结肠直肠癌或卵巢癌之类的实体癌症中是优异的。因此，它作为抗癌剂非常有用。附图说明图1a是Colo205异种移植小鼠模型中对照组和每个实验组的癌症生长的图。在该实验中，口服施用式1的化合物。图1b是Colo205异种移植小鼠模型中实验第78天时每个受试者的肿瘤大小的图。溶媒组未被包括在图中，因为癌症太大以至于实验动物在第43天被安乐死。图2a是HCT116异种移植小鼠模型中溶媒组和每个实验组的癌症生长的图。在该实验中，腹膜内施用式1的化合物。图2b是HCT116异种移植小鼠模型中实验第29天时每个受试者的肿瘤大小的图。具体实施方式在下文中，将详细解释本专利技术。根据本专利技术的药物联合组合物的第一活性成分是上面式1的化合物，并且该化合物具有作为血管破坏剂(VDA)的活性。关于式1的化合物的说明和制备方法在国际专利公开WO2009-119980中有详细描述，并且其作为参考被包括在本专利技术中。在本专利技术中，式1的化合物可通过上述文献中公开的方法制备。通常，式1的化合物施用于人的剂量随各种施用因素(包括对个体患者特异的因素)而变化，但已知在静脉内施用的情况下施用1～12mg/m2，并且在口服施用的情况下施用2.5～20mg。同时，根据本专利技术的药物联合组合物的第二活性成分是拓扑异构酶抑制剂，DNA拓扑异构酶是在许多重要过程(包括复制、转录和修复)期间的DNA松弛的必需酶。拓扑异构酶抑制剂是设计用于抑制拓扑异构酶(拓扑异构酶I和/或II)的药物，拓扑异构酶是在细胞周期中通过切割DNA链的磷酸骨架和连接来调节DNA结构变化的酶。据认为拓扑异构酶抑制剂阻断连接步骤，从而发生损害基因组完整性的单链和/或双链断裂。具体地，包含在本专利技术的药物组合物中的拓扑异构酶抑制剂可以是托泊替康、伊立替康、勒托替康、依沙替康、吡啶并苯并吲哚及其药学上可接受的盐，并且优选地，伊立替康由下面式2或其药学上可接受的盐来表示。[式2]伊立替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，并且是天然生物碱、喜树碱的半化学合成衍生物，并且它通过水解转化为被称作SN-38的活性代谢产物。在本专利技术中，药学上可接受的盐是指在医疗工业中常用的盐，例如，由钙、钾、钠和镁等制备的无机离子盐，由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、酒石酸和硫酸等制备的无机酸盐，由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等制备的有机酸盐，由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸等制备的磺酸盐，由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐，以及由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐等，但本专利技术的盐的种类不限于那些列出的盐。根据本专利技术的一个示例性实施方式，第一活性成分可以是(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(式1的化合物)，并且第二活性成分可以是盐酸伊立替康。在一个具体实施方式中，基于100重量份的总联合组合物，第一活性成分的含量和第二活性成分的含量可以分别为1.4～1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗癌症的药物联合组合物，包含：1)作为第一活性成分的下面式1的化合物；和2)作为第二活性成分的拓扑异构酶抑制剂：[式1]
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.26 US 62/400,054;2017.03.02 US 15/447,2471.一种用于预防或治疗癌症的药物联合组合物，包含：1)作为第一活性成分的下面式1的化合物；和2)作为第二活性成分的拓扑异构酶抑制剂：[式1]2.根据权利要求1所述的联合组合物，其中，所述拓扑异构酶抑制剂是选自由托泊替康、伊立替康、勒托替康、依沙替康、吡啶并苯并吲哚及它们药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种。3.根据权利要求1所述的联合组合物，其中，所述拓扑异构酶抑制剂是下面式2的伊立替康或其盐酸盐[式2]4.根据权利要求1所述的联合组合物，其中，所述第一活性成分是式1的化合物的盐酸盐((S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺的盐酸盐)。5.根据权利要求1所述的联合...
【专利技术属性】
技术研发人员：金秀珍，金泳相，金玟菜，朴永焕，金正用，金仁喆，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，国立癌中心，
类型：发明
国别省市：韩国,KR
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