作为WNT通路调节剂的嘌呤二酮制造技术

本发明专利技术涉及作为WNT通路调节剂的嘌呤二酮。特别地，本发明专利技术涉及结构通式(I)的化合物用于调节Wnt通路的用途

Purine Diketone as a WNT Pathway Regulator

The present invention relates to purine Dione as a WNT pathway regulator. In particular, the present invention relates to the use of compounds of structural general formula (I) for regulating Wnt pathways.

【技术实现步骤摘要】
作为WNT通路调节剂的嘌呤二酮本申请是申请日为2014年5月19日，申请号为201480041283.2，专利技术名称为“作为WNT通路调节剂的嘌呤二酮”的申请的分案申请。
本专利技术涉及Wnt通路调节剂、用于制备它们的方法以及使用它们的方法。
技术介绍
本申请要求2013年5月23日提交的申请GB1309333.1的优先权，所述申请的全部内容以交叉引用的方式并入本文。Wnt蛋白是充当生长因子的分泌糖蛋白，所述生长因子通过激活多个细胞内信号转导级联来调节各种细胞功能，包括增殖、分化、死亡、迁移、以及极性，所述级联包括β-连环蛋白依赖性通路和非β-连环蛋白依赖性通路。存在已经在人类和小鼠中发现的19个Wnt成员，并且它们表现出独特的表达谱和在发育期间不同的功能。在人类和小鼠中，卷曲受体(Frizzled，Fz)家族的10个成员包含一系列七次跨膜受体，这些受体已经被鉴定为Wnt受体。除了Fz蛋白之外，单次跨膜蛋白，如低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)、LRP6、受体酪氨酸激酶(RTK)样孤儿受体1(Ror1)、Ror2、以及受体样酪氨酸激酶(Ryk)也已经被证实充当Wnt信号转导的辅助受体。因此，在传统上已经假定的是，不同的Wnt与它们的特异性受体的结合经由不同的细胞内通路选择性地触发了不同的结果。在不存在Wnt信号转导的情况下，β-连环蛋白由“破坏复合体”结合和磷酸化，所述破坏复合体含有腺瘤性结肠息肉病(APC)和轴素(Axin)蛋白以及糖原合酶激酶3(GSK3)和酪蛋白激酶I(CKI)。磷酸化的β-连环蛋白由F-box蛋白Slimb/β-TrCP结合并且被多泛素化，从而引起蛋白酶体降解。此外，所述复合体起作用以防止β-连环蛋白的核定位。在Wnt与卷曲受体(Fz)和低密度脂蛋白相关蛋白5和6(LRP5/6)结合之后，GSK3、轴素、以及其它破坏复合体组分被募集到受体复合体。所述破坏复合体的功能被抑制，并且未磷酸化的β-连环蛋白在细胞质中积聚并且最终易位到核中。在那里，它与TCF蛋白缔合，从而使TCF从Wnt响应性基因转录的阻遏因子转化成激活因子。Wnt/β-连环蛋白信号转导的组分的失调牵涉到广泛的疾病，包括变性疾病、代谢疾病、以及许多癌症，如宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈部癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌以及慢性淋巴细胞性白血病、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺腺癌、基底细胞癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肾母细胞瘤(Wilm'stumor)以及成神经管细胞瘤。Wnt信号转导在发育期间以及在成人的干细胞小生境内均发挥作用。这在皮肤、造血干细胞、乳腺中以及在肠内增殖中是公认的。举例来说，DKK1(Wnt信号转导的抑制剂)的高水平表达会阻止小鼠肠中正常的干细胞增殖，这表明Wnt信号转导在维持消化道中的干细胞方面起必要的作用。对于胚胎干细胞和神经干细胞，Wnt在干细胞的自我更新和扩增中的作用也已经被证实，这表明Wnt信号转导可能是干细胞维持的一般要求。抑制Wnt信号转导，例如通过使轴素或细胞外Wnt结合蛋白sFRP过表达来抑制Wnt信号转导会减少造血干细胞(HSC)在体外的生长以及在体内重建HSC的能力。值得注意的是，虽然激活的β-连环蛋白的过表达可以在培养物中在一段较长的时间内扩增HSC群体，但是两个研究小组已经报道β-连环蛋白并不是为HSC存活和连续移植所必需的，这支持了以下提议，即在干细胞存活方面，Wnt信号转导不仅仅是β-连环蛋白的稳定化。不同的Wnt可以调节干细胞增殖：Wnt1、Wnt5a、以及Wnt10b能够刺激HSC群体扩增并且Wnt5a与干细胞因子(SCF)起协同作用以扩增HSC并且促进HSC的自我更新。对Wnt5a在HSC自我更新中的作用以及它与干细胞因子协同作用的能力的论证是特别有意义，这是因为Wnt5a往往以非β-连环蛋白依赖性方式起作用。虽然Wnt信号转导对于干细胞维持来说是关键的，但是因此它可能是经由与β-连环蛋白通路不同或并行的信号转导通路。Wnt/β-连环蛋白信号转导通路一般来说对胚胎发育是必要的并且对器官形态发生是必要的，因此并不令人惊讶的是，成人的这一通路的失调已经与成纤维细胞生物学和纤维化相关联。已经证实的是，Wnt/β-连环蛋白信号转导在严重的纤维化疾病中起作用，所述疾病诸如肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化以及肾纤维化。Wnt/β-连环蛋白信号转导的失调还会通过诱发视网膜炎症、血管渗漏、以及新血管生成而导致糖尿病性视网膜病的产生。Wnt蛋白与间充质细胞上的质膜受体结合会诱导这些细胞分化成成骨细胞系并且从而支持骨形成。Wnt还是关节重塑过程中关键的信号转导蛋白。活性Wnt信号转导促使骨赘形成并且可能在强直性脊柱炎和骨关节炎中所观测到的合成代谢性关节重塑模式中具有必要的作用。相比之下，阻断Wnt信号转导会促进骨侵蚀并且引起分解代谢性关节重塑，即在类风湿性关节炎中所观测到的过程。因此需要调节或抑制Wnt活性以治疗与Wnt活性相关的疾病的化合物。
技术实现思路
在本专利技术的第一个方面，提供了一种结构(I)的化合物，所述化合物用于调节Wnt活性或在使用时用于调节Wnt活性，其中：R1、R2、R3、R4以及R5各自独立地是H或烷基；D选自由以下各项组成的组：H、卤素、烷基、环烷基、芳基以及二烷基氨基，每一个(除H和卤素以外)均任选地被取代；Ar是芳基或杂芳基，每一个均任选地被取代；Cy是芳基、杂芳基或含有至少一个杂原子的饱和环，每一个均任选地被取代；以及n是1至3的整数。在一些实施方案中，如果n＝1并且R3和R4中的一个是甲基并且另一个是H，那么所述化合物的立体化学如部分结构(II)中所示在一些具体的实施方案中，n＝1并且R3和R4中的一个是甲基并且另一个是H，并且所述化合物的立体化学如部分结构(II)中所示。下组a)至e)中的任何一个或多个和/或所述组中的任何一个或多个内的任何一种或多种单独的化合物，任选地其全部可以被排除在第一个方面的范围之外。尽管有任何这样的排除，但是在下文被称作化合物5和化合物86的化合物可以被明确地包括在第一个方面的范围内。a)WO2010/036821A1中所述的化合物中的任何一种或多种；b)以下所示的化学式的任何一种或多种化合物，其中R1和R2各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，它们中的每一个均任选地被1-4个R5取代；L是NR6SO2、SO2NR6、OC(O)NR6、NR6C(O)O、NR6C(O)NR6、NR6C(O)、C(O)NR6、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NR6或CH2，R3a和R3b中的每一个独立地是环基、杂环基、芳基、杂芳基，它们中的每一个任选地被1至4个R7取代；每一个R5独立地是卤代、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基(例如其中所述酰胺的氮被烷基取代，或其中所述酰胺的氮连同它所连接的两个碳一起形成环)、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基(thioyl)、磺酰基、环基、杂环基、芳基、或杂芳基；每一个R6独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、羟基C1-C6烷基、烷氧基C1-C6烷基、氰基烷基、卤代烷基、芳基烷基、S(O)烷基、酰基、氨基、酰胺基(amidyl)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于调节Wnt通路的化合物或其盐，所述化合物具有结构(I)

【技术特征摘要】
2013.05.23 GB 1309333.11.一种用于调节Wnt通路的化合物或其盐，所述化合物具有结构(I)其中：R1和R2均是甲基；R3、R4和R5各自是H；D是H；Ar是具有1个或2个氮原子的6元杂芳环；以及Cy选自由以下组成的组：以及n是1；其中Ar不具有除Cy和酰胺氮以外的取代基，这些取代基在环上呈1,4-关系。2.如权利要求1所述的化合物，其中Cy选自由以下组成的组：3.一种化合物，所述化合物是下列各项中的一种：4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是：或其盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物用于制造用于治疗与Wnt通路活性相关的疾病或病况的药物的用途。6.如权利要求5所述的用途，其中所述疾病或病况选自由以下各项组成的组：癌症或纤维化疾病或代谢疾病。7.如权利要求6所述的用途，其中所述疾病或病况选自由以下各项组成的组：癌症、纤维化、干细胞和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、银屑病以及心肌梗塞。8.如权利要求7所述的用途，其中所述癌症的特征在于高Wnt活性或纤维化疾病或变性疾病。9.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂。10.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-苯基哒嗪-3-基)乙酰胺的游离碱的无水形式。11.如权利要求10所述的化合物，所述无水形式是非水合的单...

【专利技术属性】
技术研发人员：何淑仪，S·E·布兰卡德，A·J·杜拉斯瓦米，J·阿拉姆，V·A·阿德苏尔，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG