脱氮嘌呤及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种具有式（Ⅰ）结构的化合物，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和ｎ如本文的种类和亚类中的一般描述，及另外提供其医药组合物，及其用于炎性或自体免疫和增生病症治疗，和一般用作细胞粘附分子表达和炎性细胞因子信号转导的抑制剂的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗炎性或自体免疫和增生病症的新颖治疗剂，及包含新颖治疗剂的医药组合物。
技术介绍
炎症是一种由感染或创伤处的血管扩张和血管通透性增加产生的过程。此处释放的趋化因子和细胞因子会增加内皮细胞表面蛋白质表达，使循环白血球黏附到血管壁及转移到组织内的感染/创伤处。该等细胞表面蛋白质被称为“细胞粘附分子”，其使白血球和内皮细胞之间发生相互作用，并作为白血球转移到组织中的媒介。另外，在炎性和免疫响应中，许多细胞对细胞相互作用需要细胞粘附分子。存在三类粘附分子选择素、整联蛋白和免疫球蛋白相关的蛋白，其可在白血球和内皮细胞上表达。若干粘附分子(包括E-选择素和ICAM)是由诸如IL-1和TNF的细胞因子引起的，且其表达是由转录因子NF-κB作媒介而引起的。粘附分子的持续或不适当表达可导致炎性或自体免疫病症。E-选择素和/或ICAM过大的表达可导致慢性炎症，并且与数种炎性或自体免疫病症相关联。因此，细胞粘附分子的抑制剂可用于治疗该等疾病。炎性和自体免疫疾病无法用现行治疗剂很好地控制而广泛追求研制更好的医药。例如，风湿性关节炎是一种在关节内的慢性炎症状态，其特征为软骨及骨组织破坏。用于炎性或自体免疫疾病(诸如风湿性关节炎)的传统治疗剂包括非类固醇消炎药物和水杨酸盐、金化合物、羟化氯喹、磺胺水杨嗪(sulfasalazine)、皮质类固醇、口服青霉胺和细胞毒素药物或免疫抑制剂药物。然而，许多该等治疗剂不总是十分有效，且已导致严重的副作用。最近，已成功地市售用于治疗风湿性关节炎和克罗恩氏病的注射用形式TNFα中和蛋白；然而，用于该等炎性或自体免疫疾病的口服抑制剂尚未被研制出来。显然，仍然需要识别用于治疗炎性或自体免疫和增生疾病的新颖治疗剂，较佳为口服药剂，且无严重副作用。同样期望定义用于自体免疫或炎性和增生病症一般性治疗的新颖治疗剂。
技术实现思路
如上文所述，仍然需要研制可用于治疗炎性或自体免疫和增生疾病的新颖治疗剂。本专利技术提供通式(I)的新颖化合物及其医药组合物，如一般地及在本文的种类和亚类中的描述，以及制造和使用该化合物的方法。 具体实施方式按照研究和定义用于治疗风湿性关节炎和其它病症(在某些实施例中，为炎性或自体免疫和增生病症)的新颖治疗剂的需求，本专利技术提供新颖脱氮嘌呤及其类似物(本文进行了更详细地描述)，其一般地用于治疗炎性或自体免疫和增生病症。在某些实施例中，本专利技术化合物可用于治疗疾病和病症，其包括(但不限于)风湿性关节炎、溃疡性结肠炎/克罗恩氏病、诸如多发性硬化的中枢神经系统疾病(CNS)、系统性红斑狼疮、哮喘、同种异体移植物排斥/移植物抗宿主病(GVHD)、牛皮癣、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、重症肌无力、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、肾小球肾炎、心血管病和癌症。1)本专利技术化合物的一般性描述本专利技术化合物包括通式(I)化合物(及其互变异构体)及其医药上可接受的衍生物，如下文的进一步定义 其中n为0-4的整数；R1为氢、-NH2、-NHMe、-NHAc、-OH、F、-OMe、-CN或-NH(C＝O)OEt； R2为氢、-NRARB、-ORA、脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中RA和RB为各自独立的氢或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分；每次出现的R3各自为氢、卤素、氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-RC，其中G是不存在的或为-CH2-、-NRD-、-O-或(C＝O)并且其中RC为氢、-NRFRG、-ORF、-SRF，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中RD、RF及RG各自为氢，-NRxRy，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中RD和RC或RF和RG一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的Rx和Ry各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中Rx和Ry一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代的饱和或不饱和环脂族或环杂脂族部分；由此每一个前述脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或分枝、饱和或不饱和，并且其中每一个前述芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。在某些实施例中，本专利技术定义某些特别有关的化合物种类。例如，一类特别有关的化合物别包括被两次出现的R3取代的化合物，其中该化合物具有以下结构 其中R3a和R3b各自为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-RC，其中G为不存在的、-CH2-、-NRD-、-O-或(C＝O)，并且其中RC为氢，-NRFRG，-ORF，-SRF，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中RD、RF及RG各自为氢，-NRxRy，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中RD和RC或RF和RG一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的Rx和Ry各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中Rx和Ry一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代的、饱和或不饱和的环脂族或环杂脂族部分；由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或分枝、饱和或不饱和；并且其中每一个前述的芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。另一类特别有关的化合物包括具有以下结构的化合物 其中R3a和R3b各自为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团-G-RC，其中G为不存在的，-CH2-，-NRD-，-O-或(C＝O)，及其中RC为氢，-NRFRG，-ORF，-SRF，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中RD、RF及RG各自为氢，-NRxRy，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中RD和RC或RF和RG一起成为3-，4-，5-，6-，7-或8-员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分，其中每次出现的Rx和Ry各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中Rx和Ry一起成为4-，5-或6-员经取代或未经取代的、饱和或不饱和的环脂族或环杂脂族部分；由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或分枝、饱和或不饱和；并且其中每一个前述的芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代。另一类特别有关的化合物包括具有式(I)结构的化合物，其中R3a为-CH2NRFRG，及R3b为氢，该化合物具有以下结构 其中R1、R2、RF及RG如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义。另一类特别有关的化合物，其包括具有式(I)结构的化合物，其中R3b为-CH2NRFRG，及R3a为氢，该化合物具有以下结构 其中R1、R2、RF及RG如上文一般的定义和本文的种类及亚类中的定义。另一类特别有关的化合物，其包括具有式(I)结构的化合物，其中R3c为-CH2NRFRG本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结构（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）及其医药上可接受的衍生物；其中ｎ为整数０－４；Ｒ↓［１］为氢，－ＮＨ↓［２］，－ＮＨＭｅ，－ＮＨＡｃ，－ＯＨ，Ｆ，－ＯＭｅ，－ＣＮ或－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＥｔ；Ｒ↓［２ ］为氢，－ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］，－ＯＲ↓［Ａ］，脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中Ｒ↓［Ａ］和Ｒ↓［Ｂ］各自为氢或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分；每次出现的Ｒ↓［３］各自为氢，卤素，氰基，或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，或基团 －Ｇ－Ｒ↓［Ｃ］，其中Ｇ为不存在，或为－ＣＨ↓［２］－，－ＮＲ↓［Ｄ］－，－Ｏ－或（Ｃ＝Ｏ），且其中Ｒ↓［Ｃ］为氢，－ＮＲ↓［Ｆ］Ｒ↓［Ｇ］，－ＯＲ↓［Ｆ］，－ＳＲ↓［Ｆ］或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分，其中Ｒ↓［Ｄ］、Ｒ↓［Ｆ］及Ｒ↓［Ｇ］各自为氢，－ＮＲ↓［ｘ］Ｒ↓［ｙ］，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中Ｒ↓［Ｄ］和Ｒ↓［Ｃ］或Ｒ↓［Ｆ］和Ｒ↓［Ｇ］，一起采用为３－，４－，５－，６－，７－或８－员经取代或未经取代的环脂族或环杂脂族部分；其中每次出现的Ｒ↓［ｘ］和Ｒ↓［ｙ］各自为氢，脂族、环脂族、杂脂族、环杂脂族、芳基或杂芳基部分，被脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分取代的酰基部分，或其中Ｒ↓［ｘ］和Ｒ↓［ｙ］一起采用为４－，５－或６－员经取代或未经取代的饱和或不饱和环脂族或环杂脂族部分；由此每一个前述的脂族或杂脂族部分可各自为经取代或未经取代、环状或非环状、线性或有支链的、饱和或不饱和，且其中每一个前述的芳基或杂芳基部分可各自为经取代或未经取代的。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：简多恩，希瑟A戴维斯，布鲁斯德科斯塔，费边古索夫斯凯，菱沼家春，江逸民，金子俊彦，菊池广一，小林诚一，安德烈莱斯卡尔博，李香伊，村本谦三，大井法人，马克佩桑特，鲍恩斯M塞勒特斯凯，副岛本弘，琳达特伦布莱，姚烨，横滨弘光，赵延，郑万钧，马克斯皮韦，
申请(专利权)人：卫材RD管理株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]