一种脂肪酶催化在线合成异丙醇类β-氨基醇衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种脂肪酶催化在线合成异丙醇类β‑氨基醇衍生物的方法：以甲醇为反应溶剂，以式1所示的化合物和环氧氯丙烷为原料，以脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂，将原料和反应溶剂置于注射器中，将脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，在注射泵的推动下使原料和反应溶剂连续通入反应通道器中进行开环反应，所述微流控通道反应器的反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；控制开环反应温度为30～50℃，开环反应时间为10～30min，通过产物收集器在线收集反应液，反应液经常规后处理得到异丙醇类β‑氨基醇衍生物。本发明专利技术具有反应时间短、选择性高及产率高的优点。

On-line synthesis of Isopropanol Derivatives of beta-aminol catalyzed by lipase

The invention discloses a method for on-line synthesis of isopropanol beta aminoacid Derivatives Catalyzed by lipase: using methanol as reaction solvent, compounds shown in Formula 1 and epichlorohydrin as raw materials, using lipase Lipozyme RM IM as catalyst, putting raw materials and reaction solvent in syringe, and evenly filling lipase Lipozyme RM IM in the reaction pass of microfluidic channel reactor. In the reactor, the raw materials and reaction solvents are continuously put into the reactor channel under the impetus of the injection pump for open-loop reaction. The inner diameter of the reaction channel of the microfluidic reactor is 0.8-2.4 mm and the length of the reaction channel is 0.5-1.0 M. The reaction temperature of the open-loop reaction is controlled at 30-50 C and the reaction time of the open-loop reaction is 10-30 min. Reaction liquids are collected online through the product collector after the regular reaction. Isopropanol derivatives of beta aminoacid were obtained by treatment. The invention has the advantages of short reaction time, high selectivity and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种脂肪酶催化在线合成异丙醇类β-氨基醇衍生物的方法(一)
本专利技术涉及一种脂肪酶催化在线合成异丙醇类β-氨基醇衍生物的方法。(二)
技术介绍
β-氨基醇是一种用途广泛的有机合成中间体，被广泛应用于合成具有生物活性的天然物质、非天然的氨基酸、药物化学、手性助剂和配体等，在医药化学及生物学占有非常重要的地位，许多临床上广泛应用的药物，如抗高血压药、抗糖尿病药、抗哮喘药和抗疟疾药等临床药物中都含有β-氨基醇结构单元。有机物分子中有超过75％的药物或药物中间体都含有氨基官能团。同时具有氨基和羟基官能团的手性氨基醇在不对称催化领域显示出良好的手性诱导能力。手性氨基醇中具有良好配位能力的N原子和O原子，可与多种元素(如B、Li、Zn等)形成配合物而成为性能优良的手性催化剂，具有很高的立体选择性和催化活性。因此探索合成β-氨基醇类化合物的绿色合成技术具有重要的意义。合成β-氨基醇的常用方法是环氧化合物和芳香胺发生亲核开环反应，这些方法往往需要大量的胺和较高的反应温度，而高温对一些敏感性的官能团很不利，将伴随着大量副反应的发生。由于环氧化合物中存在着环张力和极化的碳氧键，所以很容易发生开环反应，但弱亲核性的胺和空间位阻大的胺，环氧化合物很难与其发生反应。在这一转化中，存在着区域选择性、非对映选择性和对映选择性等诸多选择性问题。传统的合成方法中，环氧化合物和过量的胺在高温下反应，而高温会导致副反应的发生，同时也限制了一些对高温敏感的底物的使用，所以需要寻找一些高效和具有良好选择性的催化剂来促进环氧化合物的亲核开环反应。目前国内对环氧化物开环胺解反应的研究还处于起步阶段，但国外研究已较多，其应用前景相当广泛。金属卤化物、金属三氟甲磺酸盐、过渡金属等作为催化剂，被用于催化合成β-氨基醇。但是这类催化剂的催化体系制备过程复杂，造价昂贵，易流失，且会产生对环境有害的物质。另有报道使用石墨、蒙脱石-K10粘土或金属有机骨架来进行反应，但是这些反应存在反应时间长，区域选择性差等缺点。由此，探索β-氨基醇的绿色合成方法在有机合成中成为一个热点研究的领域。酶催化反应由于其高效、绿色及专一性强成为绿色化学研究的一个重点。酶促反应因反应条件温和，选择性高及产物稳定性好而在工业生物合成、医疗保健和食品工业等领域得到了广泛的应用。但是酶促反应存在着溶剂对底物溶解以及溶剂极性对酶活抑制等的制约，反应时间往往很长(24h～96h)，对特定底物转化率不是很高，因而在传统酶促反应基础上发展一种基于微流控技术的酶促β-氨基醇类化合物的合成新技术成为我们的研究目标。同常规化学反应器相比，微流控反应器具有混合效率高、传质传热快、参数控制精确、反应选择性高以及安全性好等特点而被广泛应用于有机合成反应。在连续流动微反应器中，许多反应可以实现微量反应的条件快速筛选，即使在苛刻的实验条件下也可以进行安全反应，大幅度节约了反应原料、提高了筛选效率，使之更加贴合绿色化学的概念。到目前为止，酶催化环氧化合物开环合成β-氨基醇类化合物的研究还相对较少。皱褶假丝酵母脂肪酶CRL(CandidarugosalipasefromCandidarugosa)能有效的催化反应的进行，但该方法需要较长的反应时间(8h～12h)，且对于特定底物反应的转化率不高。为了开发一种高效绿色、区域选择性高的β-氨基醇类化合物合成的新技术，我们研究了微流控通道反应器中脂肪酶催化在线合成1-氯-3-(2-甲基苯氨基)异丙醇的方法，旨在寻找一种高效环保的1-氯-3-(2-甲基苯氨基)异丙醇的高区域选择性在线合成的新技术。(三)
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种微流控通道反应器中脂肪酶催化在线合成异丙醇类β-氨基醇衍生物的新工艺，具有反应时间短、产率高、选择性好的优点。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种脂肪酶催化在线合成异丙醇类β-氨基醇衍生物的方法，其特征在于：所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括依次连接的注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，所述的注射器通过第一连接管道与所述反应通道入口连接，所述产物收集器通过第二连接管道与所述反应通道出口连接，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以甲醇为反应溶剂，以式1所示的化合物和环氧氯丙烷为原料，以脂肪酶LipozymeRMIM为催化剂，将所述的原料和所述的反应溶剂置于注射器中，将所述的脂肪酶LipozymeRMIM均匀填充在所述的反应通道中，在所述的注射泵的推动下使用所述的原料和所述的反应溶剂连续通入反应通道中进行开环反应，控制反应温度为30～50℃，反应时间为10～30min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理得到式2所示的异丙醇类β-氨基醇衍生物；所述的式1所示的化合物与环氧氯丙烷的物质的量之比为1:0.6～1.4；在所述反应通道可容纳所填充催化剂的最大限度内，所述的催化剂的加入量以所述反应介质的体积计为0.025～0.05g/mL；反应体系中，所述环氧氯丙烷的浓度为0.12～0.28mmol/mL，式1或式2中，所述的R1为H或CH3；当所述的R1为H时，所述的R2各自独立为H或CH3；当所述的R1为CH3时，所述的R2为H。进一步，本专利技术采用的微流控通道反应器中，所述注射器数目可以是一个或多个，视具体反应需求而定。本专利技术反应原料为两种，优选使用两个注射器，具体的，所述的注射器分别是第一注射器与第二注射器，所述的第一连接管道为Y型或T型管道，所述的第一注射器与第二注注射器分别连接在所述的Y型或T型管道的两个接口并通过所述的Y型或T型管道与所述的反应通道串联，通过微通道的反应物分子接触与碰撞几率增大，使两股反应液流在公共的反应通道中混合并进行反应。再进一步，更为具体的，本专利技术所述的方法包括下列步骤：以物质的量之比为1:0.6～1.4的式1所示的化合物与环氧氯丙烷为原料，以脂肪酶LipozymeRMIM为催化剂，以甲醇为反应溶剂，将所述的脂肪酶LipozymeRMIM均匀填充在反应通道中，先用甲醇溶解式1所示的化合物装于第一注射器中，用甲醇溶解环氧氯丙烷装于第二注射器中；再将所述的第一注射器、第二注射器装于同一注射泵中，然后在所述的注射泵的同步推动下使原料和反应溶剂通过所述的Y型或T型管道汇总后进入所述的反应通道中进行反应，控制反应温度为30～50℃，反应时间为10～30min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理制得异丙醇类β-氨基醇衍生物；所述的催化剂的加入量为0.5～1g；反应体系中，所述环氧氯丙烷的浓度为0.12～0.28mmol/mL。本专利技术中所述第一注射器与第二注射器的规格一致，所述第一注射器中所述式1所示的化合物的浓度通常为0.2mmol/mL。进一步，所述的微流控通道反应器还包括恒温箱，所述的反应通道置于恒温箱中，以此可以有效控制反应温度。所述的恒温箱可以根据反应温度要求自行选择，比如水浴恒温箱等。本专利技术对于反应通道的材质不限，推荐使用绿色、环保的材质，例如硅胶管；对于反应通道的形状最好为曲线形，可以保证反应液匀速稳定的通过。本专利技术中，所述的脂肪酶LipozymeRMIM使用诺维信(novo本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种脂肪酶催化在线合成异丙醇类β‑氨基醇衍生物的方法，其特征在于：所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括依次连接的注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，所述的注射器通过第一连接管道与所述反应通道入口连接，所述产物收集器通过第二连接管道与所述反应通道出口连接，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以甲醇为反应溶剂，以式1所示的化合物和环氧氯丙烷为原料，以脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂，将所述的原料和所述的反应溶剂置于注射器中，将所述的脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在所述的反应通道中，在所述的注射泵的推动下使用所述的原料和所述的反应溶剂连续通入反应通道中进行开环反应，控制反应温度为30～50℃，反应时间为10～30min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理得到式2所示的异丙醇类β‑氨基醇衍生物；所述的式1所示的化合物与环氧氯丙烷的物质的量之比为1:0.6～1.4；在所述反应通道可容纳所填充催化剂的最大限度内，所述的催化剂的加入量以所述反应介质的体积计为0.025～0.05g/mL；反应体系中，所述环氧氯丙烷的浓度为0.12～0.28mmol/mL，...

【技术特征摘要】
1.一种脂肪酶催化在线合成异丙醇类β-氨基醇衍生物的方法，其特征在于：所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括依次连接的注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，所述的注射器通过第一连接管道与所述反应通道入口连接，所述产物收集器通过第二连接管道与所述反应通道出口连接，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以甲醇为反应溶剂，以式1所示的化合物和环氧氯丙烷为原料，以脂肪酶LipozymeRMIM为催化剂，将所述的原料和所述的反应溶剂置于注射器中，将所述的脂肪酶LipozymeRMIM均匀填充在所述的反应通道中，在所述的注射泵的推动下使用所述的原料和所述的反应溶剂连续通入反应通道中进行开环反应，控制反应温度为30～50℃，反应时间为10～30min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理得到式2所示的异丙醇类β-氨基醇衍生物；所述的式1所示的化合物与环氧氯丙烷的物质的量之比为1:0.6～1.4；在所述反应通道可容纳所填充催化剂的最大限度内，所述的催化剂的加入量以所述反应介质的体积计为0.025～0.05g/mL；反应体系中，所述环氧氯丙烷的浓度为0.12～0.28mmol/mL，式1或式2中，所述的R1为H或CH3；当所述的R1为H时，所述的R2为H或CH3；当所述的R1为CH3时，所述的R2为H。2.如权利要求1所述的脂肪酶催化在线合成异丙醇类β-氨基醇衍生物的方法，其特征在于：所述的注射器有两个，分别是第一注射器与第二注射器，所述的第一连接管道为Y型或T型管道，所述的第一注射器与第二注射器分别连接在所述的Y型或T型管道的两个接口并通过所述的Y型或T型管道并联再与所述的反应通道串联。3.如权利要求2所述的脂肪酶催化在线合成异丙醇类β-氨基醇衍生物的方法，其特征在于：所述的方法包括下列步骤：以物质的量之比为1:0.6～1.4的式1所示的化合物与环氧氯丙烷为原料，以脂肪酶LipozymeRMIM为催化剂，以甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜理华，薛苗，龙瑞杰，周娜妮，罗锡平，郑泽灿，陶佳丽，张文，莫程虹，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33