一种核苷类NS5B聚合酶抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种核苷类NS5B聚合酶抑制剂的制备方法，包括下述步骤：1.在酸存在下，式ASC21‑RM1所示化合物进行水解反应，得到式ASC21‑A所示化合物；2.在碱存在下，式ASC21‑A所示的化合物进行水解反应得到式ASC21‑B所示化合物；3.在不使用DMPU的条件下，在叔丁基氯化镁存在下，式ASC21‑B所示化合物与式ASC21‑RM2在10～15℃下反应，得到式ASC21所示化合物。与现有技术相比，本申请提供的制备方法成本低、易操作、易于质量控制和适合工业化。

Preparation of a Nucleoside NS5B Polymerase Inhibitor

The present invention provides a preparation method of nucleoside NS5B polymerase inhibitor, which includes the following steps: 1. In the presence of acid, the compound shown in formula ASC21 RM1 is hydrolyzed to obtain the compound shown in formula ASC21 A; 2. In the presence of alkali, the compound shown in formula ASC21 A is hydrolyzed to obtain the compound shown in formula ASC21 B; 3. Without DMPU, the compound shown in formula ASC21 B is obtained by tertiary butyl group reaction. In the presence of magnesium chloride, the compounds shown in formula ASC21 B react with formula ASC21 RM2 at 10-15 C to obtain the compounds shown in formula ASC21. Compared with the prior art, the preparation method provided in this application has the advantages of low cost, easy operation, easy quality control and industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种核苷类NS5B聚合酶抑制剂的制备方法
本专利技术属于制药领域，具体而言，本专利技术涉及对HCV感染具有治疗作用的核苷类NS5B聚合酶抑制剂(2S)-2-(((((2R,3R,4S,5R)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(ASC21)的制备方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是单链正义RNA病毒，属于病毒的黄病毒(Flaviviridae)科、肝炎病毒属。RNA多基因的NS5B区域编码RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，其对于病毒复制是至关重要的。在最初的急性感染后，由于HCV优先在肝细胞中复制而不直接引起细胞病变，大多数感染的个体发展为慢性肝炎。特别地，缺乏有力的T淋巴细胞响应和高病毒突变倾向似乎促成了高比率的慢性感染。慢性肝炎可以进展为肝纤维化，导致肝硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。存在六种主要的HCV基因型和超过50种的亚型，其地理分布不同。HCV基因型1是欧洲和美国的主要基因型。HCV的广泛的遗传异质性有重要的诊断和临床含义，也许可以解释在疫苗开发中的困难和对目前的治疗缺乏响应。NS5BRdRp对单链正义HCVRNA基因组的复制是绝对必要的，这使其成为抗病毒化合物开发的有吸引力的靶标。有两大类NS5B抑制剂：非核苷抑制剂(NNI)和核苷类似物。NNI结合到蛋白的变构区域，而核苷抑制剂合成代谢(anabolize)为相应的核苷酸并充当聚合酶的供选择的底物。随后形成的核苷酸掺入新生RNA聚合物链并且可以终止该聚合物链的生长。目前，NS5B的核苷和非核苷抑制剂均是已知的。申请号为WO2016140615的专利申请公开了一种可用于治疗HCV感染的核苷类NS5B聚合酶抑制剂(2S)-2-(((((2R,3R,4S,5R)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯，结构如下式ASC21所示；在本专利技术中为了方便，将该化合物命名为ASC21，其化学式为C21H26ClFN3O9P，该核苷类NS5B聚合酶抑制剂适合制备HCV感染的治疗药物。申请号为WO2016140615的专利申请同时公开了一种用于制备如上式所述的ASC21的方法，参考该专利提供的工艺制备。该路线具有以下缺点：工业化成本较高，后续环境污染较大，并且使用大量的DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮)，容易残留到产品中，且难以用TLC检测反应，后续需经反相柱纯化去除，成本高昂。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种用于制备核苷类NS5B聚合酶抑制剂ASC21的方法，该方法具有成本低、易操作、易质量控制且适合大规模工业化操作的优点。在本专利技术中，除非特别说明，所述式ASC21-RM1所示的化合物的化学名称为(2R,3R,4S,5R)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氯-4-氟-2-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)-3-甲基-4-甲基苯甲酸甲酯：所述式ASC21-A所示的化合物的化学名称为(2R,3R,4S,5S)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯：所述式ASC21-B所示的化合物的化学名称为1-((2R,3S,4R,5R)-3-氯-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：所述式ASC21-RM2所示的化合物的化学名称为(S)-异丙基2-((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯：一方面，本专利技术提供了一种式ASC21所示的核苷NS5B聚合酶抑制剂的制备方法，包括下述步骤：步骤1.在酸存在下，式ASC21-RM1所示化合物进行水解反应，得到式ASC21-A所示化合物；步骤2.在碱存在下，式ASC21-A所示的化合物进行水解反应，得到式ASC21-B所示化合物；步骤3.在不使用DMPU的条件下，在叔丁基氯化镁存在下，式ASC21-B所示化合物与式ASC21-RM2在10～15℃下反应，得到式ASC21所示化合物；根据本专利技术所述的方法，其中，在所述步骤3中，在不使用DMPU的条件下，在-15～-10℃下滴加叔丁基氯化镁并在1～2小时内滴完，随后缓慢升温至10～15℃，式ASC21-B所示的化合物与式ASC21-RM2所示的化合物反应，得到式ASC21所示化合物；上述制备方法的反应方程式如下所示：根据本专利技术所述的方法，其中，在步骤1中，所述酸为有机酸，优选为醋酸、甲酸、丙酸或三氟乙酸；优选地，所述反应在水中进行；优选地，所述反应的温度为110～120℃；优选地，所述反应的时间为18～20h。根据本专利技术所述的方法，其中，在步骤2中，所述碱为有机碱，优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丙胺或正丁胺；优选地，所述反应在有机溶剂中进行；更优选地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丁醇；优选地，所述反应的温度为65℃～70℃；优选地，所述反应的时间为18～20h。根据本专利技术所述的方法，其中，在步骤3中，所述升温的时间为2～3小时，且每小时升温5℃；优选地，所述反应在有机溶剂中进行；更优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃或二氧六环；优选地，升温后，所述反应的时间为8小时。本专利技术的专利技术人发现，通过本专利技术的方法，在不使用DMPU的前提下，通过适当提高反应温度来加快反应速度，并且减少tBuMgCl的投料量，能使反应转化率达到预期，同时还能将二磷酸酯杂质控制在一个可接受的范围(反应液中9％～15％)；在一个具体的实施方案中，t-BuMgCl的投料量从原来的2.2个当量降到1.3当量。在一个优选的实施方案中，所述制备方法各步骤的反应方程式如下所示：其中，所述方法包括以下步骤：步骤1.向反应容器中加入式ASC21-RM1所示化合物、冰醋酸和水，磁力搅拌，加热至110～120℃进行反应18h，过滤，干燥，得到式ASC21-A所示化合物；步骤2.向反应容器中加入式ASC21-A化合物、甲醇和三乙胺，磁力搅拌，加热至65～70℃进行反应18h，浓缩，萃取，过滤，结晶，干燥，得到式ASC21-B所示化合物；步骤3.在氮气的保护下，在不使用DMPU的条件下，向反应容器中加入式ASC21-B所示化合物、四氢呋喃和式ASC21-RM2所示化合物，搅拌，转速为250～300r/min，降温至-15～-10℃并控温在-15～-10℃，向反应容器中滴加叔丁基氯化镁并在1～2小时内滴完，然后缓慢升温至10～15℃，反应8小时，淬灭，萃取，浓缩，柱层析，过滤，干燥，即得。其中，所述柱层析使用硅胶柱层析。其中，在所述反应过程中，使用TLC检测。与现有技术相比，本申请提供的制备方法具有以下优点：成本较低，操作容易，反应检测容易，后续产品纯化较易，易于质量控制，后续的环境降解容易，对环境污染较小，更适合大规模的工业化生产。具体实施方式实施例1WO2016140615的合成路线1.1工艺路线1.2制备方法步骤1：ASC21本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式ASC21所示的核苷NS5B聚合酶抑制剂的制备方法，包括下述步骤：

【技术特征摘要】
1.一种式ASC21所示的核苷NS5B聚合酶抑制剂的制备方法，包括下述步骤：步骤1.在酸存在下，式ASC21-RM1所示化合物进行水解反应，得到式ASC21-A所示化合物；步骤2.在碱存在下，式ASC21-A所示的化合物进行水解反应，得到式ASC21-B所示化合物；步骤3.在不使用DMPU的条件下，在叔丁基氯化镁存在下，式ASC21-B所示化合物与式ASC21-RM2在10～15℃下反应，得到式ASC21所示化合物；2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤3中，在不使用DMPU的条件下，在-15～-10℃下滴加叔丁基氯化镁并在1～2小时内滴完，随后缓慢升温至10～15℃，式ASC21-B所示的化合物与式ASC21-RM2所示的化合物反应，得到式ASC21所示化合物。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，在步骤1中，所述酸为有机酸，优选为醋酸、甲酸、丙酸或三氟乙酸；优选地，所述反应在水中进行；优选地，所述反应的温度为110～120℃；优选地，所述反应的时间为18～20h。4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤2中，所述碱为有机碱，优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丙胺或正丁胺；优选地，所述反应在有机溶剂中进行；更优选地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丁醇；优选地，所述反应的温度为65℃～70℃；优选地，所述反应的...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨百灵，徐平洲，吴劲梓，陈泽聪，
申请(专利权)人：歌礼生物制药杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33