本发明专利技术涉及核糖核酸H‑磷酸酯单体的合成方法和使用了该单体的寡核苷酸合成的方法。本发明专利技术涉及选择性地保护合成RNA寡核苷酸所需的核糖核苷单体的2’位、且能够以低成本制造的H‑磷酸酯核苷衍生物的制造方法。本发明专利技术的特征在于，通过使反应性稍有不同的2’位和3’位的羟基与芳香族酰卤在低温下反应，从而进行2’位选择性的酯化，随后通过利用膦酰基捕获一锅中的3’位的羟基，而不会引起酰基的2’位和3’位的重排。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】核糖核酸H-磷酸酯单体的合成方法和使用了该单体的寡核苷酸合成
本专利技术涉及选择性地保护合成RNA寡核苷酸所需的核糖核苷单体的2’位、且能够以低成本制造的H-磷酸酯核苷衍生物的制造方法。
技术介绍
自发现RNAi以来，RNA寡核苷酸以siRNA为首可期待用于药品中并在全世界范围内进行了开发。
技术实现思路
用于解决问题的方案本专利技术人等进行了深入研究，结果通过使用亚磷酸酯作为用于导入制造RNA单体所需的磷部分的磷试剂，从而能够容易去除磷试剂的残渣，且开发出操作得以显著改善的合成法。本专利技术还提供以下的项目。(项目1)一种制造以下的通式所示的化合物或其盐或其溶剂化物的方法，[化学式1](式(1)中，R1表示选自由取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团，R2表示氢原子或羟基的保护基，B表示任选具有保护基的核酸碱基)该方法包括工序1和工序2，工序1是使[化学式2]与[化学式3]反应而得到[化学式4]的工序，[化学式2][化学式3](式(3)中，X为卤素原子)[化学式4]工序2是使[化学式5]与P(OR3)(OR3’)OH反应而得到[化学式6]的工序，[化学式5][化学式6](式P(OR3)(OR3’)OH中，R3和R3’分别独立地表示选自由取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团)，该工序1和该工序2在1个反应容器内进行。(项目2)根据上述项目所述的方法，其中，所述任选具有保护基的核酸碱基选自由如下组成的组，[化学式7](式(7)中，R3a、R3b和R3c分别独立地表示选自由氢原子、取代或未取代的直链或支链烷基酰基、取代或未取代的芳基酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团，或者R3a与R3b一起形成脒型保护基的基团)。(项目3)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述脒型保护基为N,N-二甲基甲脒基或N,N-二甲基乙脒基。(项目4)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，R1为取代或未取代的芳基。(项目5)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述取代或未取代的芳基为苯基。(项目6)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述羟基的保护基为选自由醚系保护基、甲硅烷基醚系保护基、缩醛系保护基和酰基系保护基组成的组的保护基。(项目7)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述醚系保护基为：[化学式8](式(R2a)中，R4a1、R4a2、R4a3、R4a4、R4a5、R4b1、R4b2、R4b3、R4b4、R4b5、R4c1、R4c2、R4c3、R4c4和R4c5分别独立地为选自由氢原子、取代或未取代的直链或支链烷氧基和取代或未取代的直链或支链烷基组成的组的基团。)。(项目8)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述取代或未取代的直链或支链烷氧基为直链或支链全氟烷氧基。(项目9)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述取代或未取代的直链或支链烷基为直链或支链全氟烷基。(项目10)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述甲硅烷基醚系保护基为：[化学式9](式(R2b)中，R4d、R4e和R4f分别独立地为选自由取代或未取代的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的烯基组成的组的基团。)。(项目11)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述取代或未取代的烯基为烯丙基。(项目12)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述甲硅烷基醚系保护基为：[化学式10](式(R2c)中，R4g、R4h和R4i分别独立地为选自由取代或未取代的烃基、取代或未取代的甲硅烷基和取代或未取代的甲硅烷基氧基烷基组成的组的基团。)。(项目13)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述甲硅烷基被1～3个烷基取代。(项目14)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述取代或未取代的烃基为选自由取代或未取代的直链或支链烷基、取代或未取代的直链或支链烯基、取代或未取代的直链或支链炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的直链或支链芳基烷基组成的组的基团。(项目15)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述取代或未取代的直链或支链烷基为直链或支链卤代烷基。(项目16)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述直链或支链卤代烷基为直链或支链全氟烷基。(项目17)一种用于制造以下通式所示的化合物的试剂盒，其中，所述通式为：[化学式13]其中，式(13)中，各记号与前述含义相同，所述试剂盒包含：[化学式11][化学式12]和P(OR3)(OR3’)OH，式(11)中，R2表示氢原子或羟基的保护基，B表示任选具有保护基的核酸碱基，式(12)中，R1表示选自由取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团，X为卤素原子，式P(OR3)(OR3’)OH中，R3和R3’分别独立地表示选自由取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团。(项目18)根据上述项目所述的试剂盒，其中，任选具有前述保护基的核酸碱基选自由如下组成的组，[化学式14](式(14)中，R3a、R3b和R3c分别独立地表示选自由氢原子、取代或未取代的直链或支链烷基酰基、取代或未取代的芳基酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团，或者R3a与R3b一起形成脒型保护基的基团)。(项目19)根据上述项目中任一项所述的试剂盒，其中，前述脒型保护基为N,N-二甲基甲脒基或N,N-二甲基乙脒基。(项目20)根据上述项目中任一项所述的试剂盒，其中，R1为取代或未取代的芳基。(项目21)根据上述项目中任一项所述的试剂盒，其中，前述取代或未取代的芳基为苯基。(项目22)根据上述项目中任一项所述的试剂盒，其中，前述羟基的保护基为选自由醚系保护基、甲硅烷基醚系保护基、缩醛系保护基和酰基系保护基组成的组的保护基。(项目23)根据上述项目中任一项所述的试剂盒，其中，前述醚系保护基为：[化学式15](式(R2a)中，R4a1、R4a2、R4a3、R4a4、R4a5、R4b1、R4b2、R4b3、R4b4、R4b5、R4c1、R4c2、R4c3、R4c4和R4c5分别独立地为选自由氢原子、取代或未取代的直链或支链烷氧基和取代或未取代的直链或支链烷基组成的组的基团。)。(项目24)根据上述项目中任一项所述的试剂盒，其中，前述取代或未取代的直链或支链烷氧基为直链或支链全氟烷氧基。(项目25)根据上述项目中任一项所述的试剂盒，其中，前述取代或未取代的直链或支链烷基为直链或支链全氟烷基。(项目26)根据上述项目中任一项所述的试剂盒，其中，前述甲硅烷基醚系保护基为：[化学式16](式(R2b)中，R4d、R4e和R4f分别独立地为选自由取代或未取代的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的烯基组成的组的基团。)。(项目27)根据上述项目中任一项所述的试剂盒，其中，前述取代或未取代的烯基为烯丙基。(项目28)根据上述项目中任一项所述的试剂盒，其中，前述甲硅烷基醚系保护基为：[化学式17](式(R2c)中，R4g、R4h和R4i分别独立地为选自由取代或未取代的烃基、取代或未取代的甲硅烷基和取代或未取本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制造以下的通式所示的化合物或其盐或其溶剂化物的方法，[化学式1]
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.21 JP 2016-1225541.一种制造以下的通式所示的化合物或其盐或其溶剂化物的方法，[化学式1]式(1)中，R1表示选自由取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团，R2表示氢原子或羟基的保护基，B表示任选具有保护基的核酸碱基，该方法包括工序1和工序2，工序1是使[化学式2]与[化学式3]反应而得到[化学式4]的工序，[化学式2][化学式3]式(3)中，X为卤素原子，[化学式4]工序2是使[化学式5]与P(OR3)(OR3’)OH反应而得到[化学式6]的工序，[化学式5][化学式6]式P(OR3)(OR3’)OH中，R3和R3’分别独立地表示选自由取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团，该工序1和该工序2在1个反应容器内进行。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述任选具有保护基的核酸碱基选自由如下组成的组，[化学式7]式(7)中，R3a、R3b和R3c分别独立地表示选自由氢原子、取代或未取代的直链或支链烷基酰基、取代或未取代的芳基酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团，或者R3a与R3b一起形成脒型保护基的基团。3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述脒型保护基为N,N-二甲基甲脒基或N,N-二甲基乙脒基。4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，R1为取代或未取代的芳基。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述取代或未取代的芳基为苯基。6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，所述羟基的保护基为选自由醚系保护基、甲硅烷基醚系保护基、缩醛系保护基和酰基系保护基组成的组的保护基。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述醚系保护基为：[化学式8]式(R2a)中，R4a1、R4a2、R4a3、R4a4、R4a5、R4b1、R4b2、R4b3、R4b4、R4b5、R4c1、R4c2、R4c3、R4c4和R4c5分别独立地为选自由氢原子、取代或未取代的直链或支链烷氧基和取代或未取代的直链或支链烷基组成的组的基团。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述取代或未取代的直链或支链烷氧基为直链或支链全氟烷氧基。9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述取代或未取代的直链或支链烷基为直链或支链全氟烷基。10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述甲硅烷基醚系保护基为：[化学式9]式(R2b)中，R4d、R4e和R4f分别独立地为选自由取代或未取代的直链或支链烷基、取...
【专利技术属性】
技术研发人员：井上聪，姬野康平，南海浩一，田中睦生，村上悌一，
申请(专利权)人：基因设计有限公司，国立研究开发法人产业技术综合研究所，
类型：发明
国别省市：日本,JP
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