一种含有羟脯氨酸的化合物及其制备方法和应用技术

一种含有羟脯氨酸的化合物及其制备方法和应用，以联苯吡啶为铰链区结合基团，并采用片段药物的设计策略，引入L‑羟脯氨酸为柔性Linker，以构建具有激酶抑制活性的类肽类小分子化合物库，并通过ADP‑Glo等试验筛选发现具有Bcr‑Abl激酶抑制活性的酪氨酸激酶抑制剂。该化合物能够用于制备抗肿瘤(慢性粒细胞白血病)药物中，具有抑制Bcr‑Abl、Bcr‑Abl

A Compound Containing Hydroxyproline and Its Preparation and Application

A compound containing hydroxyproline and its preparation method and application, using biphenylpyridine as hinge binding group and fragment drug design strategy, introducing L hydroxyproline as flexible Linker, to construct a library of small peptide-like compounds with kinase inhibitory activity. Tyrosine kinase inhibitor with Bcr Abl kinase inhibitory activity was screened by ADP Glo and other experiments. Preparations. The compound can be used in the preparation of anti-cancer (chronic myeloid leukemia) drugs, with the inhibition of Bcr Abl, Bcr Abl

【技术实现步骤摘要】
一种含有羟脯氨酸的化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种含有羟脯氨酸的化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生于骨髓造血干细胞的恶性克隆增生性疾病，在成年白血病患者中所占比例高达15％～20％，其特征是CML患者体内能检测出Ph染色体。Ph染色体是由人体正常的22号染色体和9号染色体相互易位形成的断裂点聚集簇-艾尔贝逊(BCR-ABL)融合基因，此融合基因编码产生酪氨酸激酶活性持续激活的Bcr-Abl融合蛋白。目前市场上上市了针对Bcr-Abl为靶标的小分子酪氨酸激酶抑制剂，但都存在耐药性以及其他临床不良反应等问题。随之，研究与开发新型的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂已成为药学领域的热点之一。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有羟脯氨酸的化合物及其制备方法和应用。为实现上述目的，本专利技术采用如下的技术方案：一种含有羟脯氨酸的化合物，该化合物的结构式如下：其中，R为一种含有羟脯氨酸的化合物的制备方法，包括以下步骤：1)5-溴-2-氨基吡啶与酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；2)N2保护下，5-溴烟酸与氯化亚砜以及胺类本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有羟脯氨酸的化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种含有羟脯氨酸的化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下：其中，R为-NH2、2.一种如权利要求1所述的含有羟脯氨酸的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)5-溴-2-氨基吡啶与酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；2)N2保护下，5-溴烟酸与氯化亚砜以及胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；3)在四三苯基膦钯催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴烟酸与对羧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到联苯化合物；4)Boc保护的羟脯氨酸与3-三氟甲基-4-氯苯胺缩合生成叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷基-1-羧酸酯；5)叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷基-1-羧酸酯与甲磺酰氯发生酰化反应生成叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-((甲磺酰基)氧)吡咯烷基-1-羧酸酯；6)在N2保护下，叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-((甲磺酰基)氧)吡咯烷基-1-羧酸酯与叠氮化钠发生反应生成叔丁基-(2R,4R)-4-叠氮-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯；7)叔丁基-(2R,4R)-4-叠氮-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯还原生成叔丁基-(2R,4R)-4-氨基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯；8)联苯化合物与叔丁基-(2R,4R)-4-氨基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯发生缩合反应生成含有羟脯氨酸的化合物。3.一种如权利要求2所述的含有羟脯氨酸的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的具体过程为：5-溴-2-氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下，滴加乙酰氯，待滴加完毕后，升至室温反应12，反应结束后，进行后处理，得到白色固体，即为酰化的5-溴-2-氨基吡啶(N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺)。4.一种如权利要求2所述的含有羟脯氨酸的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的具体过程为：在N2保护下，将氯化亚砜滴加入到5-溴烟酸中，滴加完后，加热回流2-3h至溶液澄清，减压旋除氯化亚砜，得淡黄色固体，将该固体溶入到无水二氯甲烷中，然后滴加到环丙基胺的二氯甲烷溶液中，滴加完后，室温反应12h，反应结束后，进行后处理，得到白色固体，即为氨化的5-溴烟酸(5-溴-N-环丙基烟酰胺)。5.一种如权利要求2所述的含有羟脯氨酸的化合物的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，潘晓艳，梁丽媛，卢闻，王嗣岑，贺浪冲，司茹，王瑾，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61