吡法齐明的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种吡法齐明的制备方法，包括以下步骤：(1)以2‑氟硝基苯和4‑三氟甲氧基苯胺为起始原料经取代反应得到化合物II；(2)化合物II经还原后得到化合物III，再与1,5‑二氟‑2,4‑二硝基苯反应制备化合物IV；(3)化合物IV与2‑甲氧基‑3‑氨基吡啶经取代反应得到化合物V；(4)化合物V经还原后得到化合物VI，再经合环反应后生成化合物VII；(5)化合物VII与反式‑4‑甲氧基环己胺在酸的催化下反应得到吡法齐明。本方法操作简便、反应条件温和、收率高，适合工业化生产。

Preparation of pifazimine

The invention provides a preparation method of pyrifazimine, which includes the following steps: (1) compound II is obtained by substitution reaction with 2 Fluoronitrobenzene and 4 Trifluoromethoxyaniline as starting materials; (2) compound III is obtained by reduction, and then reacts with 1,5 difluoro 2,4 dinitrobenzene to prepare compound IV; (3) compound IV and 2 methoxy 3 aminopyridine are substituted for antipyridine. Compound V should be obtained; (4) Compound VI can be obtained by reduction of compound V, and compound VII can be formed by ECR; (5) Compound VII can be synthesized by reaction of compound VII with trans 4 methoxycyclohexylamine under the catalysis of acid. The method is simple in operation, mild in reaction conditions and high in yield. It is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
吡法齐明的制备方法
本专利技术涉及一种吡法齐明的制备方法，属于有机合成

技术介绍
结核病是严重危害人民群众健康的呼吸道传染病，结核病的死亡人数超过艾滋病、疟疾、腹泻、热带病死亡人数的总和，结核病已经成为传染病中的头号杀手。根据世界卫生组织的统计，中国是全球22个结核病流行严重的国家之一，据估算44.5％的人口约5.5亿人受到结核病传染的威胁，同时也是全球27个耐药结核病流行严重的国家之一。我国目前结核病年发病人数约为130万，占全球发病的14.3％，位居全球第2位。亚胺吩嗪类化合物来源于从地衣中分离得到的天然产物，具有抗结核活性，且不易产生交叉耐药性。我们通过对亚胺吩嗪类化合物系统的结构改造与抗结核活性研究，确定了化合物E-10-(4-三氟甲氧基苯基)-2，10-二氢-3-(2-甲氧基-3-吡啶)氨基-2-(反-4-甲氧基环己基)亚胺吩嗪，分子式为C32H30F3N5O3，分子量为589.62，通用名为吡法齐明，结构如式(I)所示的药物候选物，该化合物具有非常强的抗结核敏感菌和临床分离多药耐药菌株活性。专利ZL201180032107.9公开了如下所示的一系列亚胺吩嗪类系列本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ所示吡法齐明的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

【技术特征摘要】
2017.11.01 CN 20171105490041.一种式Ⅰ所示吡法齐明的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)：以2-氟硝基苯和4-三氟甲氧基苯胺为起始原料经取代反应得到化合物II；步骤(2)：化合物II经还原后得到化合物III，之后化合物III与1,5-二氟-2,4-二硝基苯反应制备化合物IV；步骤(3)：化合物IV与2-甲氧基-3-氨基吡啶经取代反应得到化合物V；步骤(4)：化合物V经还原后得到化合物VI，化合物VI合环后生成化合物VII；步骤(5)：化合物VII与反式-4-甲氧基环己胺在酸的催化下反应得到式Ⅰ所示化合物2.权利要求1中所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中取代反应是在碱的作用下发生的，碱选自四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵、甲基三乙基氟化铵、苯基三丙基氟化铵、苄基三丁基氟化铵、二甲基二乙基氟化铵中的一种，反应温度为100-170℃，反应时间为5-15小时。3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述碱为四丁基氟化铵，所述温度为110-150℃，所述反应时间为8-12小时。4.权利要求1中所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物II在溶剂中，在催化剂的作用下，还原硝基得化合物III，所用的溶剂选自C1-C4的醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂，催化剂选自钯碳、铂碳、氢氧化钯、Raney镍，反应温度为20-70℃，反应时间为5-24小时，反应体系的压力为1-4个大气压；之后化合物III与1,5-二氟-2,4-二硝基苯反应得到化合物IV，反应的碱选自碳酸钾，氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种。5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇，所述催化剂为钯碳，所述反应温度为30-60℃，所述反...

【专利技术属性】
技术研发人员：张东峰，黄海洪，李春，尹大力，林紫云，马辰，王迷娟，张猛，兰培，赵立敏，
申请(专利权)人：北京协和制药二厂，中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11