一种盐酸安罗替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸安罗替尼的制备方法，以7‑苄氧基‑4‑氯‑6‑甲氧基喹啉化合物1和1‑(2‑氟‑3‑羟基‑6‑硝基苯基)丙基‑2‑酮化合物2为起始原料直接对接得到化合物3，从化合物3发展了两种方法通过单步或两步反应合成了化合物5，将硝基还原和脱去苄基保护基在氢化反应中一步完成，极大地精简了反应路线。同时对环丙胺片段6的保护基进行了优化选用了Boc保护基，这样后续脱保护反应避免了使用钯催化氢化，有利于降低最终产品的重金属残留，而且成盐过程也可以在一锅法中完成，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度，合成路线：

A Method for the Preparation of Anlotinib Hydrochloride

The invention discloses a preparation method of anlotinib hydrochloride. Compound 3 is obtained by direct docking of 7 benzyloxy 4 chlorine 6 methoxyquinoline compound 1 and 1 (2 fluoro 3 hydroxy 6 nitrophenyl) propyl 2 ketone compound 2 as starting material. Two methods have been developed from compound 3 to synthesize compound 5 through one or two steps reaction, reducing nitro and debenzyl. The base protector is completed step by step in the hydrogenation reaction, which greatly simplifies the reaction route. At the same time, the protective group of Cyclopropylamine fragment 6 was optimized and Boc protective group was selected, so that the subsequent deprotection reaction avoided the use of palladium catalytic hydrogenation, which was conducive to reducing the heavy metal residue of the final product, and the salt formation process could also be completed in one-pot process, greatly improving the route efficiency, reducing the process cost, and reducing the generation of by-products, which was conducive to improving the final product. Finished product purity, synthetic route:

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸安罗替尼的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种制备盐酸安罗替尼的新方法。
技术介绍
盐酸安罗替尼(AnlotinibHydrochloride)是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit、Met等多种激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。该药是正大天晴药业集团自主研发的抗肿瘤1.1类新药，2015年获得美国FDA授予治疗卵巢癌的孤儿药资格认定。目前多种癌症临床试验正在开展当中，包括非小细胞肺癌、软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌以及食管鳞癌等，极具市场前景。盐酸安罗替尼化学名为：1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环己基胺二盐酸盐，结构式如下：美国专利US2008227811A报道了安罗替尼的合成方法，合成路线如下所示：该路线中吲哚中间体和氯代喹啉中间体对接收率极低，工艺成本较高；后续步骤中环丙胺片段的合成中需要将羧酸中间体用Curtis重排和钯碳加氢两步反应转化为胺，不仅反应收率较低，而且贵金属钯的使用进一步增加了路线成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于包括如下步骤：1)在碱的存在下，化合物5与化合物6在有机溶剂中进行缩合反应得到化合物7

【技术特征摘要】
1.一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于包括如下步骤：1)在碱的存在下，化合物5与化合物6在有机溶剂中进行缩合反应得到化合物7其中，LG表示离去基团，包括但不仅限于溴、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基；2)将化合物7在盐酸的作用下脱保护成盐得到最终产品盐酸安罗替尼8；2.根据权利要求1所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于步骤1)的缩合反应中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾或叔丁醇钠无机碱；或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO有机碱；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮。3.根据权利要求1所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于步骤2)的脱保护反应中，用到反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇。4.根据权利要求1所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于所述化合物5的合成方法，包括如下步骤：1)将化合物3进行氢化还原反应脱去苄基并将酚羟基酰化得到化合物4；2)将化合物4在碱性体系下水解得到化合物5；5.根据权利要求4所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于步骤1)所述的反应中，采用醋酐为酰化剂，用到的碱选择为碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠或...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，付晨晨，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33