一种取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法技术

本发明专利技术公开了一种取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法，包括以下步骤：将拆分试剂溶于适宜的溶剂中搅拌溶解，加入占式I所示化合物质量0.1‑10％的醛或酮作为催化剂，然后滴加式I所示化合物溶于适宜的溶剂中的混合溶液，温度为20‑50℃反应1‑48h，反应完全后冷却降温，抽滤、干燥得到S‑(+)‑取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的盐；本发明专利技术的方法具有以下特征：工艺简便，以ΔRf值为分离指标正交实验快速筛选拆分溶剂；以收率和ee值为指标正交实验快速筛选拆分催化剂；高收率，达到93％；操作简便反应时间短，反应温度低；循环利用溶剂和拆分试剂，使拆分试剂和溶剂达到充分利用；环境友好。

Resolution of a Substituted Aromatic Phenylglycine Aliphatic Alcohol Ester

The invention discloses a resolution method for substituting aromatic phenylglycine aliphatic alcohol esters, which comprises the following steps: dissolving the resolution reagent in suitable solvents, stirring and dissolving, adding 0.1 10% aldehyde or ketone as catalyst, and then dropping the compound shown in formula I into a mixed solution of suitable solvents, reacting at 20 50 C for 1 48h, and reacting completely. The method of the invention has the following characteristics: simple process, rapid screening of separation solvent by orthogonal experiment with Rf value as separation index; rapid screening of separation catalyst by orthogonal experiment with yield and EE value as index; high yield, up to 93%; simple operation, short reaction time, and reaction temperature. Low; recycle solvents and resolution reagents to make full use of the resolution reagents and solvents; environmentally friendly.

【技术实现步骤摘要】
一种取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法
本专利技术属于药物中间体制备
，具体地说，涉及一种S-(+)-或R-(-)取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法。
技术介绍
取代的苯甘氨酸及其衍生物，是许多目标化合物或者药物的重要中间体。例如2-氯苯甘氨酸，作为氯吡格雷的重要中间体，受到了广泛的关注。专利US5204469分别介绍了2-氯苯甘氨酸酯化后拆分和拆分后再酯化两种方法，拆分工艺为以酒石酸为拆分剂，乙腈和丁酮为溶剂，温度60℃左右，用乙腈和甲醇纯化，产率45.79％。专利US20040073057是以酒石酸为拆分剂，甲醇为溶剂，温度25℃，时间96小时，添加晶种产率35％。氯吡格雷(波立维)是新一代血小板聚集抑制剂，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。它具有疗效强、费用低、副作用小等优点。由于上述原因使得吡格雷的合成成为一个重要的课题，对于取代的苯甘氨酸脂肪醇酯的研究也很多。专利US5204469用α-氨基(2-氯苯基)甲酯与噻吩衍生物反应生成α-(2-噻吩乙胺)甲基α-氨基(2-氯)甲酯，然后与甲酰化试剂反应制备消旋的α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩[3,2c]吡啶)(2-氯苯基)甲酯，该消旋体的一个异构体是氯吡格雷。该专利中α-氨基(2-氯苯基)甲酯的拆分工艺是温度60℃左右，乙腈和丁酮为溶剂，酒石酸为拆分剂，用乙腈和甲醇纯化，收率大约为45.79％。专利WO059128和专利EP1353928用酒石酸拆分氯吡格雷重要中间体[3，2c]吡啶衍生物。专利US6635763用酒石酸及其他的拆分剂拆分(2-氯苯基)(6，7-二氢4-噻吩[3，2c]吡啶)乙腈，拆分收率大于40％，但是小于48％。以上拆分工艺存在以下缺点：消旋反应是一个高温或潜在的高压反应，工艺的收率只有40-45％，原料损耗大，工艺复杂，因为工艺的收率只有40-45％，这就需要使用大量的溶剂，具有潜在危险，使用大量的溶剂和拆分试剂，溶剂和拆分剂的筛选繁复；不利于工业化，反应时间长。专利Ber1913462420第一次报道了非对映异构体盐的不对称转化观念，专利中先将D-(-)苯甘氨酸和D-(-)对羟基苯甘氨酸分离出来，再将L-(+)苯甘氨酸和L-(+)对羟基苯甘氨酸重排形成schift碱，然后将schift碱异构化成D-(-)苯甘氨酸和D-(-)对羟基苯甘氨酸，再将其分离，净收率大于50％而且接近90％。由于高收率的原因，使得非对映异构体盐的不对称转化观念第一次受到商业重视。专利WO2006/003671A1首次并且到目前为止仅有这一篇专利将上述方法运用于邻氯苯甘氨酸甲酯。此方法虽然是不对称转化，但是反应时间长，溶剂使用量大，有三废排放，不利于环保。由于氯吡格雷是一种有效的抗血小板集聚药物，因此，急需一种高效率的拆分取代芳环的苯甘氨酸脂肪醇酯，如果同时能够克服以上缺点，获得即环保又经济高效的工艺，对相关化合物和药物合成的工业化生产非常有利。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的主要目的是提供一种取代芳环的苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分工艺，包括非对映异构体的不对称转化，通过同时筛选溶剂和催化剂的方法，提供一种在低温和较短时间条件下，收率仍然很高的取代芳环的苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分工艺。本专利技术的第一个方面提供了一种取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法，包括以下步骤：将拆分试剂溶于适宜的溶剂中搅拌溶解，加入占式I所示化合物质量0.1-10％的醛或酮作为催化剂，然后滴加式I所示化合物溶于适宜的溶剂中的混合溶液，温度为20-50℃反应1-48h，液相色谱、柱层析或薄板层析以ΔRf值判断反应进程，反应完全后冷却降温，抽滤、干燥得到S-(+)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的盐；所述拆分试剂为L-(+)-酒石酸；所述溶剂为丙酮、甲醇中的至少一种，当为两种的混合溶剂时，丙酮与甲醇的体积为1:(3～9)，优选为1:(4～6)；所述式I所示化合物与拆分试剂的摩尔比为1:(1-2)，优选为1:(1-1.5)；所述式I所示化合物如下：R选自H、烷基、取代苯基，X选自卤素、OR1、SR1，R1选自H、烷基、取代苯基。优选的，R选自H、C1-C4烷基、苯基，X选自卤素。所述温度优选为28-32℃。所述作为催化剂的醛可以是芳香醛(如苯甲醛、水杨醛或吡哆醛)，也可以是脂肪醛(如甲醛、乙醛等)，醛也可以通过加入取代基活化，如在芳香醛中加入硝基或卤素等，或者通过添加磺酸官能团使之成为水溶性的醛。所述作为催化剂的酮可以是芳香酮(如苯乙酮、苯丙酮等)，也可以是脂肪酮(如丙酮、丁酮、异丙酮等)。但是芳香醛比脂肪醛优先；芳香酮比脂肪酮优先。所述式I所示化合物的拆分收率为93％。所述液相色谱、柱层析或薄板层析以ΔRf值判断反应进程具体如下：反应过程中液相色谱、柱层析或薄层层析展开，毛细管取样2～3mm，点板展开测量，R-(-)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯酒石酸盐溶解于所配溶剂，在板上或者层析柱上展开很快；而S-(+)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯酒石酸盐极性大不能在溶剂中展开而留在原点；分别测量溶剂的展开值0和R-(-)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯酒石酸盐展开值1、S-(+)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯酒石酸盐展开值2，R-(-)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯酒石酸盐展开值1/溶剂的展开值0即为Rf1；S-(+)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯酒石酸盐展开值2/溶剂的展开值0即为Rf2；Rf1-Rf2＝ΔRf，ΔRf为S-(+)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯酒石酸盐和R-(-)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯酒石酸盐Rf的差值，展开剂为丙酮和甲醇，两者比例在实验中不断调整，当丙酮和甲醇的体积比达到某一比值时，S-(+)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯酒石酸盐和R-(-)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯酒石酸盐Rf的差值达到最大且不再改变数值即为溶剂的最佳配比，Rf值为薄板层析中，被展开物的展开高度与“溶剂前沿-溶剂起点之差”之间的比值；两个相比较化合物Rf的差值即为ΔRf值，它反映了在选定展开剂条件下两个被展开物之间的“吸附-脱附”能力之差。S-(+)-或R-(-)取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法，以邻氯苯甘氨酸甲酯为例，使用L-(+)-酒石酸作为拆分剂拆分邻氯苯甘氨酸甲酯，甲醇为溶剂，一次拆分收率可以达到70％，通过母液套用，平均收率可达93％。使用甲醇/异丙醇对产品进行精制后，光学纯度可达99.8％以上。现在一般推测反应机理如下：首先，在L-(+)-酒石酸的存在下，S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯先与酒石酸成盐，甲醇中析出。残余的R-(-)-邻氯苯甘氨酸甲酯在醛的作用下反应生成Schiff碱。Schiff碱在酸性条件下发生亚胺质子化，再通过质子转移生成一个潜手性中心发生消旋，然后在结晶诱导下，最后将R-(-)-邻氯苯甘氨酸甲酯不对称转化成S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯，从而实现了动态动力学拆分。通过单晶衍射可以发现，非对应异构体盐中的氨基氮原子与拆分溶剂中的甲醇分子有着强烈的氢键蒂合作用，使得分子间的距离更近，在晶胞示意图中显示，L-(+)-酒石酸与S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法，其特征在于：包括以下步骤：将拆分试剂溶于适宜的溶剂中搅拌溶解，加入占式I所示化合物质量0.1‑10％的醛或酮作为催化剂，然后滴加式I所示化合物溶于适宜的溶剂中的混合溶液，温度为20‑50℃反应1‑48h，液相色谱、柱层析或薄板层析以ΔRf值判断反应进程，反应完全后冷却降温，抽滤、干燥得到S‑(+)‑取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的盐；所述拆分试剂为L‑(+)‑酒石酸；所述溶剂为丙酮、甲醇中的至少一种，当为两种的混合溶剂时，丙酮与甲醇的体积比为1:(3～9)；所述式I所示化合物与拆分试剂的摩尔比为1:(1‑2)；所述式I所示化合物如下：

【技术特征摘要】
1.一种取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法，其特征在于：包括以下步骤：将拆分试剂溶于适宜的溶剂中搅拌溶解，加入占式I所示化合物质量0.1-10％的醛或酮作为催化剂，然后滴加式I所示化合物溶于适宜的溶剂中的混合溶液，温度为20-50℃反应1-48h，液相色谱、柱层析或薄板层析以ΔRf值判断反应进程，反应完全后冷却降温，抽滤、干燥得到S-(+)-取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的盐；所述拆分试剂为L-(+)-酒石酸；所述溶剂为丙酮、甲醇中的至少一种，当为两种的混合溶剂时，丙酮与甲醇的体积比为1:(3～9)；所述式I所示化合物与拆分试剂的摩尔比为1:(1-2)；所述式I所示化合物如下：R选自H、烷基、取代苯基，X选自卤素、OR1、SR1，R1选自H、烷基、取代苯基。2.根据权利要求1所述的取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法，其特征在于：所述溶剂为丙酮、甲醇中的至少一种，当为两种的混合溶剂时，丙酮与甲醇的体积比为1:(4～6)。3.根据权利要求1所述的取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法，其特征在于：所述式I所示化合物与拆分试剂的摩尔比为1:(1-1.5)。4.根据权利要求1所述的取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法，其特征在于：R选自H、C1-C4烷基、苯基，X选自卤素。5.根据权利要求1所述的取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法，其特征在于：所述温度为28-32℃。6.根据权利要求1所述的取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法，其特征在于：所述作为催化剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵敏，陈建中，王利民，房福贤，王亚，王芳，徐俊辰，贺雨晨，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31