NAHLSGEN的光学拆分方法技术

本发明专利技术提供将NAHLSGEN的4个光学异构体进行分离的方法。本发明专利技术的D‑2‑氨基‑4‑[(Rp)‑(3‑羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与L‑2‑氨基‑4‑[(Sp)‑(3‑羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物的制造方法的特征在于，对下述式(1′)所示的4个光学异构体的混合物进行使用了水或者水与水可溶性有机溶剂的混合溶剂的分步结晶，从而使下述式(1‑1′‑1)所示的化合物与下述式(1‑4′‑1)所示的化合物的混合物析出。

Optical Resolution of NAHLSGEN

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NAHLSGEN的光学拆分方法
本专利技术涉及NAHLSGEN的光学拆分方法、以及通过上述光学拆分方法进行分离的光学活性化合物。本申请要求2016年9月14日在日本申请的日本特愿2016-179297号的优先权，并将其内容援用至此。
技术介绍
NAHLSGEN(注册商标)或者GGsTop[通用名：DL-2-氨基-4-[(RSp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸]作为优异的GGT抑制剂是已知的(专利文献1等)。NAHLSGEN是4个光学异构体的混合物，但从上述混合物中完全分离出4个光学异构体的方法尚属未知。另外，NAHLSGEN在室温下不会晶化而呈现油状，通过施加冻结干燥而勉强得到的非晶性粉末固体还具有潮解性，在室温下容易分解。因此，需要进行冷藏或冷冻保存，非常难以处理。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2010-270115号公报
技术实现思路
专利技术要解决的问题因此，本专利技术的目的在于，提供将构成NAHLSGEN的4个光学异构体完全分离的方法。本专利技术的其它目的在于，提供分别高效地制造构成NAHLSGEN的4个光学异构体的方法。本专利技术的其它目的在于，提供构成NAHLSGEN的4个光学异构体中的每一个和它们的合成中间体。本专利技术的其它目的在于，提供GGT抑制作用优异、且室温下的保存稳定性优异的源自NAHLSGEN的新型化合物。用于解决问题的方法本专利技术人等为了解决上述问题而进行了深入研究。并且发现：NAHLSGEN的4个光学异构体之中的2个以水合物的形式发生晶化。通过发现该水合物的晶体，还成功地实现了其单晶化，并且通过X射线结构分析能够明确NAHLSGEN的4个光学异构体中的全部绝对构型。本专利技术是基于这些见解而完成的。即，本专利技术提供一种D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与L-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物的制造方法，其特征在于，对下述式(1-1′)～(1-4′)所示的4个光学异构体的混合物进行使用了水或者水与水可溶性有机溶剂的混合溶剂的分步结晶，从而使下述式(1-1′-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与下述式(1-4′-1)所示的L-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物析出。[化学式1](式中，*表示不对称原子。)[化学式2](式中，t表示大于0的数。*与上述相同。)本专利技术还提供一种下述式(1-1′-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与下述式(1-4′-1)所示的L-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物。[化学式3](式中，*表示不对称原子，t表示大于0的数。)本专利技术还提供一种下述式(1-1′-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物。[化学式4](式中，*表示不对称原子，t表示大于0的数。)本专利技术还提供一种下述式(1-4′-1)所示的L-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物。[化学式5](式中，*表示不对称原子，t表示大于0的数。)本专利技术还提供一种D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物与D-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物的非对映异构体混合物的制造方法，其中，通过将下述式(2)所示的D-2-氨基-4-磷酰基丁酸的膦酸部位进行酯化，从而得到下述式(2-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物与D-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物的非对映异构体混合物。[化学式6](式中，*表示不对称原子。)[化学式7](式中，R1相同或不同，表示氢原子或羧基的保护基；R2表示任选具有取代基的、苄氧基羰基、苯基亚甲基或二苯基亚甲基。k表示0或1，R2为任选具有取代基的苄氧基羰基时，k为1，式中的氮原子与R2的键为单键。R2为任选具有取代基的苯基亚甲基或二苯基亚甲基时，k为0，式中的氮原子与R2的键为双键。*与上述相同。)本专利技术还提供一种下述式(2-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物与D-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物的非对映异构体混合物。[化学式8](式中，R1相同或不同，表示氢原子或羧基的保护基；R2表示任选具有取代基的、苄氧基羰基、苯基亚甲基或二苯基亚甲基。k表示0或1，R2为任选具有取代基的苄氧基羰基时，k为1，式中的氮原子与R2的键为单键。R2为任选具有取代基的苯基亚甲基或二苯基亚甲基时，k为0，式中的氮原子与R2的键为双键。*表示不对称原子。)本专利技术还提供一种D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物与D-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物的非对映异构体混合物的光学拆分方法，其特征在于，对下述式(2-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物与D-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物的非对映异构体混合物进行分步结晶，从而得到下述式(1-1)和(1-2)中的任一种光学异构体。[化学式9](式中，R1相同或不同，表示氢原子或羧基的保护基；R2表示任选具有取代基的、苄氧基羰基、苯基亚甲基或二苯基亚甲基。k表示0或1，R2为任选具有取代基的苄氧基羰基时，k为1，式中的氮原子与R2的键为单键。R2为任选具有取代基的苯基亚甲基或二苯基亚甲基时，k为0，式中的氮原子与R2的键为双键。*表示不对称原子。)[化学式10](式中，R1、R2、k、*与上述相同。)本专利技术还提供一种D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的制造方法，其中，通过对下述式(1-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物进行脱保护处理，从而得到下述式(，1-1′)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸，并对所得的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸进行使用了水或者水与水可溶性有机溶剂的混合溶剂的结晶，从而得到下述式(1-1′-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物。[化学式11](式中，R1相同或不同，表示氢原子或羧基的保护基；R2表示任选具有取代基的、苄氧基羰基、苯基亚甲基或二苯基亚甲基。k表示0或1，R2为任选具有取代基的苄氧基羰基时，k为1，式中的氮原子与R2的键为单键。R2为任选具有取代基的苯基亚甲基或二苯基亚甲基时，k为0，式中的氮原子与R2的键为双键。*表示不对称原子。)[化学式1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种D‑2‑氨基‑4‑[(Rp)‑(3‑羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与L‑2‑氨基‑4‑[(Sp)‑(3‑羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物的制造方法，其特征在于，对下述式(1‑1′)～(1‑4′)所示的4个光学异构体的混合物进行使用了水或者水与水可溶性有机溶剂的混合溶剂的分步结晶，从而使下述式(1‑1′‑1)所示的D‑2‑氨基‑4‑[(Rp)‑(3‑羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与下述式(1‑4′‑1)所示的L‑2‑氨基‑4‑[(Sp)‑(3‑羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物析出，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.14 JP 2016-1792971.一种D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与L-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物的制造方法，其特征在于，对下述式(1-1′)～(1-4′)所示的4个光学异构体的混合物进行使用了水或者水与水可溶性有机溶剂的混合溶剂的分步结晶，从而使下述式(1-1′-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与下述式(1-4′-1)所示的L-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物析出，式中，*表示不对称原子，式中，t表示大于0的数；*与上述相同。2.一种下述式(1-1′-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与下述式(1-4′-1)所示的L-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物，式中，*表示不对称原子；t表示大于0的数。3.一种下述式(1-1′-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物，式中，*表示不对称原子，t表示大于0的数。4.一种下述式(1-4′-1)所示的L-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物，式中，*表示不对称原子，t表示大于0的数。5.一种D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物与D-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物的非对映异构体混合物的制造方法，其中，通过将下述式(2)所示的D-2-氨基-4-磷酰基丁酸的膦酸部位进行酯化，从而得到下述式(2-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物与D-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物的非对映异构体混合物，式中，*表示不对称原子，式中，R1相同或不同，表示氢原子或羧基的保护基；R2表示任选具有取代基的、苄氧基羰基、苯基亚甲基或二苯基亚甲基；k表示0或1；R2为任选具有取代基的苄氧基羰基时，k为1，式中的氮原子与R2的键为单键；R2为任选具有取代基的苯基亚甲基或二苯基亚甲基时，k为0，式中的氮原子与R2的键为双键；*与上述相同。6.一种下述式(2-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物与D-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物的非对映异构体混合物，式中，R1相同或不同，表示氢原子或羧基的保护基；R2表示任选具有取代基的、苄氧基羰基、苯基亚甲基或二苯基亚甲基；k表示0或1；R2为任选具有取代基的苄氧基羰基时，k为1，式中的氮原子与R2的键为单键；R2为任选具有取代基的苯基亚甲基或二苯基亚甲基时，k为0，式中的氮原子与R2的键为双键；*表示不对称原子。7.一种D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物与D-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物的非对映异构体混合物的光学拆分方法，其特征在于，对下述式(2-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物与D-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物的非对映异构体混合物进行分步结晶，从而得到下述式(1-1)和(1-2)中的任一种光学异构体，式中，R1相同或不同，表示氢原子或羧基的保护基；R2表示任选具有取代基的、苄氧基羰基、苯基亚甲基或二苯基亚甲基；k表示0或1；R2为任选具有取代基的苄氧基羰基时，k为1，式中的氮原子与R2的键为单键；R2为任选具有取代基的苯基亚甲基或二苯基亚甲基时，k为0，式中的氮原子与R2的键为双键；*表示不对称原子，式中，R1、R2、k、*与上述相同。8.一种D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的制造方法，其中，通过对下述式(1-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸衍生物进行脱保护处理，从而得到下述式(1-1′)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：平竹润，渡边文太，吉冈龙藏，石田英晃，
申请(专利权)人：国立大学法人京都大学，
类型：发明
国别省市：日本,JP