含有膦酰基的羧酸盐、其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含有膦酰基的羧酸盐、其制备方法和应用，具体公开了化合物I的盐，所述的盐为钠盐、钾盐或铵盐；所述的盐中，每一分子的盐具有一分子的钠离子、钾离子或铵离子。本发明专利技术的化合物I的盐减轻了化合物I对皮肤的刺激作用，从而能够更好地应用于化妆品中。

【技术实现步骤摘要】
含有膦酰基的羧酸盐、其制备方法和应用
本专利技术涉及一种含有膦酰基的羧酸盐及其制备方法。
技术介绍
γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT，γ-glutamyltranspeptidase)，又称γ-谷氨酰转移酶，是一种水解谷胱甘肽(GSH)中甘氨酸和半胱氨酸之间的键(γ-Glu-Cys-Gly)的细胞膜结合酶，GSH代谢的关键酶之一，并参与了氨基酸的跨膜转运，可特异性催化γ-谷氨酰基的转移反应，通过GSH代谢形式参与诸多生物活动。酶学研究表明，γ-GGT只对含γ-谷氨酰化合物如GSH及其巯基衍生物、L-γ-谷氨酰-对硝基苯胺等有光学和立体专一性催化作用。γ-GGT是生物体内催化利用GSH的最初也是最关键的一步，将GSH上的γ-谷氨酰基转到另一受体分子上，这些受体分子可以是L-氨基酸、二肽或是GSH分子自身。当受体为氨基酸、二肽或三肽时就发生转肽反应，形成相应的L-γ-谷氨酰氨基酸或L-γ-谷氨酰-二肽和三肽，且胺也可以作为酶反应受体底物。由于γ-谷氨酰转肽酶是谷胱甘肽稳态的关键酶，而谷胱甘肽是一种基本的三肽，不仅介导细胞的氧化还原平衡，而且介导外源性化合物的解毒和活性氧物质的清除，异常高水平的GGT可能通过谷胱甘肽的消耗和氧化应激的升高来破坏细胞。因此，GGT功能障碍与许多生理疾病如癌症，糖尿病，肝炎，肾炎，以及呼吸道和心血管疾病有密切的关系。目前，GGT代表了一个有吸引力的药物靶点。由于γ-GGT在谷氨酰胺代谢中的重要作用，抑制肿瘤细胞内谷氨酰胺酶的活性也成为抑制肿瘤生长的一个切入点。HayetAberkane等在体外实验中还发现γ-GGT抑制剂可以竞争γ-GGT的活性位点，抑制γ-GGT的活性，从而减少其对谷氨酰胺的酵解，阻断肿瘤细胞的营养供应，为临床治疗癌症提供了新思路。阿西维辛(AT-125)是γ-GGT不可逆抑制剂，目前已得到广泛应用。阿西维辛对一些肿瘤的治疗有效，但是它不仅抑制γ-GGT还对天冬酰胺合成酶有抑制作用，有一定的毒副作用。为此，人们一直在寻找选择性更佳，安全性更高，活性更强的γ-GGT抑制剂。2-氨基-{[3-(羧甲基)苯氧基](甲氧基)磷酰}丁酸是一种具有高度选择性的γ-GGT抑制剂，对天冬酰胺合成酶没有抑制作用；而且对人GGT的抑制作用是阿西维辛的约100倍。同时，现有技术报道了该化合物可以应用于化妆品中，但是由于该化合物对皮肤有刺激作用，从而限制了它的使用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有技术中2-氨基-{[3-(羧甲基)苯氧基](甲氧基)磷酰}丁酸(化合物I)对皮肤有刺激作用，从而提供一种化合物I的盐、其制备方法和应用。本专利技术的化合物I的盐减轻了化合物I对皮肤的刺激作用，从而能够更好地应用于化妆品中。本专利技术提供了一种化合物I的盐：所述的盐为钠盐、钾盐或铵盐(即NH4+)；每一分子的盐具有一分子的钠离子、钾离子或铵离子(即NH4+)。在本专利技术的一个实施方案中，所述的盐为钠盐。在本专利技术的一个实施方案中，所述的盐为钾盐。在本专利技术的一个实施方案中，所述的盐为铵盐。在本专利技术的一些实施方案中，所述的盐选自如下任一结构：本专利技术还提供了一种如上所述的盐的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物I和碱进行中和反应，得到所述的盐即可，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氨气(即NH3)。所述的中和反应的反应条件可以为本领域该类反应的常规条件。所述的中和反应中，所述的溶剂可以为水和/或醇类溶剂，所述的醇类溶剂可以为甲醇和/或乙醇。在本专利技术的一个实施方案中，所述的溶剂为甲醇。在本专利技术的另一个实施方案中，所述的溶剂为乙醇。所述的中和反应中，所述的溶剂的用量可以不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的化合物I和所述的碱的摩尔比可以为约1:1。所述的中和反应的反应温度可以为-10～20℃，例如0～5℃。当所述的碱为氨气时，氨气可以以溶液(如氨水、氨的醇溶液)的形式加入反应体系中。所述的中和反应一般以化合物I不再反应时作为反应终点，例如5-20min。所述的中和反应的操作可以包括如下步骤：将如式II所示的化合物溶于溶剂中(溶液1)，将碱溶于溶剂中(溶液2)，在0～5℃下，将溶液2滴加入溶液1中。所述的中和反应的后处理可以采用如下步骤：反应完成后，蒸干溶剂后得到产品。本专利技术还提供了一种如上所述的盐在制备γ-谷氨酰转肽酶抑制剂中的应用。本专利技术还提供了一种如上所述的盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用。本专利技术还提供了一种如上所述的盐作为化妆品添加剂的应用。本专利技术的化合物I和化合物I的盐还包括其互变异构体，化合物I的互变异构体的例子如下，化合物I的钠盐的互变异构体的例子如下：在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术的化合物I的盐减轻了化合物I对皮肤的刺激作用，从而能够更好地应用于化妆品中。附图说明图1示出了效果实施例5中钠盐精华液测试品对疤痕部位黑色素的效果(*表示组间P<0.05)。图2示出了效果实施例5中钠盐精华液测试品对疤痕部位红色素的效果(*表示组间P<0.05)。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1称取2-氨基-{[3-(羧甲基)苯氧基](甲氧基)磷酰}丁酸3.33克，溶解于30mL甲醇中，用冰盐浴冷却至0℃以下，边搅拌边滴加0.4克氢氧化钠溶于10mL甲醇的溶液，继续搅拌5分钟，减压下脱去溶剂，残留物干燥得其钠盐3.55克。1HNMR(D2O)δH:1.72-1.98(2H,m),2.11-2.30(2H,m),3.70(2H,s),4.09(1H,dd,J＝6.0和6.0Hz),7.05-7.07(3H,m),7.33(1H,dd,J＝7.7和7.7Hz)。13CNMR(D2O)δC:25.2(d,J＝137Hz),27.0(d,J＝2.9Hz),42.9,56.0(d,J＝17.3Hz),122.4(d,J＝4.3Hz),124.6(d,J＝4.3Hz),128.2,132.7,138.5,154.1(d,J＝7.2Hz),174.4,179.2。31PNMR(D2O)δP:23.4。HRESIMS(m/z):[M+H]+C13H18NNaO7P,理论值：354.0719；实测值：354.1032。实施例2称取2-氨基-{[3-(羧甲基)苯氧基](甲氧基)磷酰}丁酸3.33克，溶解于30mL甲醇中，用冰盐浴冷却至0℃以下，边搅拌边滴加0.56克氢氧化钾溶于10mL甲醇的溶液，继续搅拌5分钟，减压下脱去溶剂，残留物干燥得其钾盐3.69克。1HNMR(D2O)δH:1.71-1.98(2H,m),2.12-2.31(2H,m),3.71(2H,s),4.10(1H,dd,J＝6.0和6.0Hz),7.04-7.08(3H,m),7.32(1H,dd,J＝7.7和7.7Hz)。HRESIMS(m/z):[M+H]+C13H18NKO7P,理论值：370.0458；实测值：370.1154。实施例3称取2-氨基-{[3-(羧甲基)苯氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物I的盐：

【技术特征摘要】
1.一种化合物I的盐：所述的盐为钠盐、钾盐或铵盐；每一分子的盐具有一分子的钠离子、钾离子或铵离子。2.如权利要求1所述的盐，其特征在于：其为如下结构，3.如权利要求1所述的盐，其特征在于：其为如下结构，4.如权利要求1所述的盐，其特征在于：其为如下结构，5.一种如权利要求1-4中任一项所述的盐的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物I和碱进行中和反应，得到所述的盐即可，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氨气；6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所...

【专利技术属性】
技术研发人员：骆峰，杨升平，董婷婷，
申请(专利权)人：上海辉文生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31