【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及利用剪接控制化合物的肿瘤免疫原性的提高及免疫检查点疗法的增强、以及用于该目的的药物组合物及方法。
技术介绍
1、新抗原(neoantigen)在cd8+t细胞依赖性的免疫监视和后续的肿瘤坏死方面具有重要的作用。强化宿主的免疫系统的免疫检查点疗法对各种恶性肿瘤发挥优异的治疗效果。但是，对免疫检查点疗法无反应或具有抗性的患者也以无法忽视的比例存在，需要用于提高其效果的新的途径。对免疫检查点疗法的反应主要与由新抗原的量决定的肿瘤的免疫原性相关。实际上，最近的临床试验显示了，属于新抗原量的间接性指标的肿瘤变异负荷(tmb)与对pd-1阻断疗法的反应性相关。此外，在对免疫检查点疗法具有原发性或后天性的抗性的患者的肿瘤中，大量观察到jak1/2、b2m等mhc i类相关基因的突变，其成为新抗原的呈递缺陷的原因。由这些结果启示，就对免疫检查点疗法的反应而言，基于适当的新抗原负荷的肿瘤的免疫原性是极其重要的。
2、随着近年来的新一代测序技术的发展，提倡超出以往概念的新型的新抗原。通过使用了癌基因组图谱(tcga)数据库的综合性分析，清楚了在各种各样的癌中频繁发生前体mrna的剪接异常，其中可能存在翻译可成为新抗原的抗原的新表位，因此尝试了验证这些“剪接-新抗原”是否实际地在癌细胞中产生并有助于免疫原性。作为证明该概念的尝试，bigot等报告了，在具有剪接因子sf3b1的突变的葡萄膜黑色素瘤患者的外周血和肿瘤中存在识别免疫原性的剪接-新抗原的cd8+t细胞，这些cd8+t细胞克隆特异性地识别sf3b1突变肿瘤细胞并将其杀
3、最近，有“pharmacologic modulation of rna splicing enhances anti-tμmorimmunity”的论文发表(非专利文献2)。该文献表明，使用作用于剪接因子rbm39的rna剪接调节剂(splicing modulator)indisulam和ms-023使剪接事件多样地发生变化，肿瘤细胞中会生成剪接-新抗原。
4、现有技术文献
5、非专利文献
6、非专利文献1：cancer discov.2021apr 2.doi:10.1158/2159-8290.cd-20-0555.
7、非专利文献2：cell.2021jul 22；184(15):4032-4047.e31.
技术实现思路
1、专利技术所要解决的课题
2、rna剪接调节剂所影响的剪接方式依赖于分子靶点。如果是以与非专利文献2中公开的rna剪接调节剂的分子靶点不同的剪接因子为分子靶点的rna剪接调节剂，则能够通过独自的剪接-新靶标的repertoire来提高肿瘤的免疫原性。通过并用以不同的剪接因子为分子靶点的多个rna剪接调节剂，可期待协同地提高肿瘤的免疫原性。
3、用于解决课题的手段
4、在一个方式中，本公开涉及一种用于提高肿瘤的免疫原性的药物组合物，其含有调节富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子(srsfs)的活性的剪接控制化合物作为有效成分。
5、在一个方式中，本公开涉及一种提高肿瘤的免疫原性的方法，其包含使调节富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子(srsfs)的活性的剪接控制化合物与肿瘤接触。
6、在一个方式中，本公开涉及一种提高肿瘤的免疫原性的方法，其包含使本公开的药物组合物与肿瘤接触。
7、在一个方式中，本公开涉及一种增强免疫检查点疗法的方法，其包含将免疫检查点抑制剂和本公开的药物组合物同时、分别或依次地并用给药。
8、在一个方式中，本公开涉及一种用于癌免疫疗法的试剂盒，其包含本公开的药物组合物和免疫检查点抑制剂。
9、在一个方式中，本公开涉及本公开的药物组合物与免疫检查点抑制剂的组合的用于癌免疫疗法的用途。
10、在一个方式中，本公开涉及调节富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子(srsfs)的活性的剪接控制化合物在制造用于提高肿瘤的免疫原性的药物组合物中的用途。
11、在一个方式中，本公开涉及一种剪接-新抗原的制造方法，其包含使肿瘤与本公开中的剪接控制化合物接触。
12、在一个方式中，本公开涉及一种用于提高肿瘤的免疫原性的药物组合物，其含有通过所述肿瘤与本公开中的剪接控制化合物接触而产生的剪接-新抗原作为有效成分。
13、专利技术效果
14、在一个或多个实施方式中，根据本公开，能够提高肿瘤的免疫原性。
15、在一个或多个实施方式中，根据本公开，能够在肿瘤中诱导新的剪接-新抗原。
16、在一个或多个实施方式中，根据本公开，能够增强免疫检查点疗法。
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1.一种用于提高肿瘤的免疫原性的药物组合物，其含有调节富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子(SRSFs)的活性的剪接控制化合物作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物为能够调节Cdc2样激酶(CLK)的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述化合物为使提高肿瘤的免疫原性的肽在肿瘤中产生亢进的化合物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，所述肽选自下述肽(1)～(6)及它们中的2～6个的组合：
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述肽为肽(1)和(2)中的至少一个。
6.一种药物组合物，其含有使选自权利要求4中限定的肽(1)～(6)及它们中的2～6个的组合中的肽在肿瘤中产生亢进的剪接控制化合物作为有效成分。
7.一种药物组合物，其含有使权利要求4中限定的肽(1)和(2)中的至少一个在肿瘤中产生亢进的剪接控制化合物作为有效成分。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其中，所述剪接控制化合物不是调节剪接因子RBM39的剪接控制
9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其中，所述剪接控制化合物为选自下述式(I)～(II)所示的化合物及其制药上可接受的盐中的至少1种化合物：
10.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其中，所述剪接控制化合物为选自下述式(III)～(VII)所示的化合物及其制药上可接受的盐中的至少1种化合物：
11.一种药物组合物，其含有选自权利要求4中限定的肽(1)～(6)及它们中的2～6个的组合、以及它们的制药上可接受的盐中的至少1种作为有效成分。
12.根据权利要求6～11中任一项所述的药物组合物，其为用于提高肿瘤的免疫原性的药物组合物。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的药物组合物，其与免疫检查点抑制剂同时、分别、或依次地并用给药。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，免疫检查点抑制剂为针对选自(1)CTLA-4、(2)PD-1、(3)LAG-3、(4)BTLA、(5)KIR、(6)TIM-3、(7)PD-L1、(8)PD-L2、(9)B7-H3、(10)B7-H4、(11)HVEM、(12)GAL9、(13)CD160、(14)VISTA、(15)BTNL2、(16)TIGIT、(17)PVR、(18)BTN1A1、(19)BTN2A2、(20)BTN3A2、及(21)CSF-1R中的分子的1种以上的药剂。
15.一种提高肿瘤的免疫原性的方法，其包含使调节富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子(SRSFs)的活性的剪接控制化合物与肿瘤接触。
16.一种提高肿瘤的免疫原性的方法，其包含使权利要求1～14中任一项所述的药物组合物与肿瘤接触。
17.一种增强免疫检查点疗法的方法，其包含将免疫检查点抑制剂与权利要求1～14中任一项所述的药物组合物同时、分别、或依次地并用给药。
18.一种用于癌免疫疗法的试剂盒，其包含权利要求1～14中任一项所述的药物组合物和免疫检查点抑制剂。
19.权利要求1～14中任一项所述的药物组合物与免疫检查点抑制剂的组合的用于癌免疫疗法的用途。
20.调节富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子(SRSFs)的活性的剪接控制化合物在用于制造提高肿瘤的免疫原性的药物组合物中的用途。
21.一种剪接-新抗原的制造方法，其包含使肿瘤与调节富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子(SRSFs)的活性的剪接控制化合物接触。
22.一种用于提高肿瘤的免疫原性的药物组合物，其含有通过所述肿瘤与调节富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子(SRSFs)的活性的剪接控制化合物接触而产生的剪接-新抗原作为有效成分。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于提高肿瘤的免疫原性的药物组合物，其含有调节富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子(srsfs)的活性的剪接控制化合物作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物为能够调节cdc2样激酶(clk)的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述化合物为使提高肿瘤的免疫原性的肽在肿瘤中产生亢进的化合物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，所述肽选自下述肽(1)～(6)及它们中的2～6个的组合：
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述肽为肽(1)和(2)中的至少一个。
6.一种药物组合物，其含有使选自权利要求4中限定的肽(1)～(6)及它们中的2～6个的组合中的肽在肿瘤中产生亢进的剪接控制化合物作为有效成分。
7.一种药物组合物，其含有使权利要求4中限定的肽(1)和(2)中的至少一个在肿瘤中产生亢进的剪接控制化合物作为有效成分。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其中，所述剪接控制化合物不是调节剪接因子rbm39的剪接控制化合物。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其中，所述剪接控制化合物为选自下述式(i)～(ii)所示的化合物及其制药上可接受的盐中的至少1种化合物：
10.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其中，所述剪接控制化合物为选自下述式(iii)～(vii)所示的化合物及其制药上可接受的盐中的至少1种化合物：
11.一种药物组合物，其含有选自权利要求4中限定的肽(1)～(6)及它们中的2～6个的组合、以及它们的制药上可接受的盐中的至少1种作为有效成分。
12.根据权利要求6～11中任一项所述的药物组合物，其为用于提高肿瘤的免疫原性的药物组合物。
13.根据权利要求1～12中任一项...
【专利技术属性】
技术研发人员：萩原正敏，纲代将彦，松岛慎吾，
申请(专利权)人：国立大学法人京都大学，
类型：发明
国别省市：
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