【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及心血管疾病的治疗，更特别地，涉及患有动脉粥样硬化性心血管疾病或有患动脉粥样硬化性心血管疾病风险的受试者的治疗，这些受试者对高强度他汀类药物(his)疗法没有表现出足够的应答，特别是对his治疗弱应答的受试者。本专利技术提供了新的治疗模式，其中将his与附加疗法组合，该附加疗法已被新证明可与his组合使用而显著改善血浆ldl-c、apob和非hdl-c，从而改善相关症状和风险。
技术介绍
1、动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)是全球死亡的主要原因之一。2015年，全球高达31％的死亡是由ascvd引起的。在欧盟，ascvd是主要死亡原因，在美国，ascvd的疾病负担大于任何其他慢性疾病。
2、人们普遍认为，低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)水平与ascvd风险之间有很强的关联。hmg coa还原酶抑制剂(通常称为“他汀类药物”)对hmg coa还原酶的抑制已被证明通过减少循环中胆固醇的产生和加速肝脏摄取胆固醇来降低血液中ldl-c的水平。自商业化引入以来，应用这种他汀类药物疗法来降低血液中的这些ldl-c水平使得ascvd相关发病率和死亡率显著降低。他汀类药物自此成为预防和管理ascvd的降脂药物疗法的基础。临床研究证据表明，他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)的程度与ascvd事件风险的相对降低之间存在一致的线性关系。此外，他汀类药物的低成本意味着即使对于风险较低的患者(包括10年计算心血管疾病风险为7.5％的患者)，治疗也具有成本效益。
3、尽管他汀类药物治疗使ascvd治疗和
4、当考虑到他汀类药物对ascvd进展的影响时，患者对他汀类药物的应答变得越来越相关。血管造影冠状动脉疾病患者的血管内超声研究清楚地表明了这一点。对他汀类药物应答不足(即在推荐的他汀类药物剂量下ldl-c水平降低<15％)的患者的动脉粥样硬化进展显著大于他汀类药物应答者，如通过动脉粥样硬化斑块体积百分比所评估的。即使在调整基线特征和斑块负荷后，这种关联仍然存在。在这项研究中，证明20％患者对他汀类药物应答不足，因此发生进行性ascvd的风险更大。
5、从上文可以理解，在临床实践中，对(高强度)他汀类药物疗法的弱应答者的安全有效的药物治疗模式的需求未得到满足。
6、本专利技术的目的在于提供这种新的治疗模式。
技术实现思路
1、本专利技术人发现，当他汀类药物疗法与cetp抑制剂奥比西曲布(obicetrapib)治疗组合时，his弱应答者的血脂谱显示出显著改善。更特别地，如本文件实验部分所解释的，在我们的2b期临床试验中最新表明，在高强度他汀类药物疗法的基础上施用的奥比西曲布耐受性良好，其安全性与安慰剂相似(在his疗法基础上)。在his弱应答者组中，奥比西曲布降低中位ldl-c水平，在5mg剂量下水平较基线下降41.5％，10mg剂量下水平较基线下降50.8％。试验还证明了apob、non-hdl-c和hdl-c水平的显著改善。
2、这样的化合物奥比西曲布首先在欧洲专利申请ep1730152和美国专利号7,872,126中被描述为大量新型cetp抑制剂之一，这些专利通过引用全文并入本文。
3、wo2016/032324和美国专利号10,300,059(通过引用全文并入本文)涉及使用奥比西曲布和hmg coa还原酶抑制剂组合治疗患有(as)cvd或有患(as)cvd风险的受试者，并报道了关于降低血液中ldl-c浓度的协同作用，以及有利的安全性。根据wo2016/032324，组合使用允许降低hmg coa还原酶抑制剂的剂量，从而克服/减轻有时与hmg coa还原酶抑制剂治疗相关的耐受性问题。
4、如wo2016/032324中所解释的，尽管早期证据支持cetp抑制在降低心血管发病率方面的潜力，但cetp抑制剂的临床开发并不简单。一些有前景的cetp抑制剂已经退出开发。当与hmg coa还原酶抑制剂阿托伐他汀(atorvastatin)组合使用时，cetp抑制剂托彻普(torcetrapib)导致心血管事件和死亡意外增加。另一种cetp抑制剂达塞曲匹(dalcetrapib)被证明在体内是一种弱抑制剂，其使hdl-c增加30％-40％，对ldl-c浓度的影响最小，在药物以600mg给药的3期研究中因无效而终止开发。依塞曲匹(evacetrapib)日剂量为130mg的加速试验未能显示cv获益，但对全因死亡率名义上有显著益处。安塞曲匹(anacetrapib)日剂量为100mg的揭示试验的6.4年随访验证了cetp抑制剂类别对cv的保护作用，并表明ldl-c或apob降低是观察到的cv获益的原因。经证明具有治疗价值的依塞曲匹和安塞曲匹的剂量相对较高。当在组合疗法中使用它们时，这可能会带来耐受性问题。
5、wo2016/032324表明，在患有(as)cvd或有患(as)cvd风险的患者的一般群体中，同样是与他汀类药物疗法组合，但奥比西曲布比其他cetp抑制剂具有更有利的安全性和疗效。然而，在wo2016/032324中没有披露或预示奥比西曲布在his疗法的无应答者和/或弱应答者群体中的有利作用。
6、kastelein等人("anacetrapib as lipid-modifying therapy in patientswith heterozygous familial hypercholes本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含奥比西曲布，该化合物具有结构式：
2.根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中对HIS疗法的弱应答性意指接受HIS疗法的受试者未能达到35％LDL-C降低。
3.根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中该受试者是正在接受HIS疗法且未能达到35％LDL-C降低的受试者。
4.根据权利要求2所述使用的药物组合物，其中高强度他汀类药物疗法表示在正常应答受试者中显示LDL-C降低≥50％的他汀类药物方案。
5.根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中该方法包括口服施用奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
6.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括口服施用剂量为4-25mg的奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括口服施用剂量为5mg的奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，其包含奥比西曲布，该化合物具有结构式：
2.根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中对his疗法的弱应答性意指接受his疗法的受试者未能达到35％ldl-c降低。
3.根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中该受试者是正在接受his疗法且未能达到35％ldl-c降低的受试者。
4.根据权利要求2所述使用的药物组合物，其中高强度他汀类药物疗法表示在正常应答受试者中显示ldl-c降低≥50％的他汀类药物方案。
5.根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中该方法包括口服施用奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
6.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括口服施用剂量为4-25mg的奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括口服施用剂量为5mg的奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括口服施用剂量为10mg的奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括每天一次施用奥比西曲布或其盐、溶剂化物或水合物。
10.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括施用阿托伐他汀，其日剂量在70-90mg范围内。
11.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括施用瑞舒伐他汀，其日剂量在30-50mg范围内。
12.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该受试者在至少3个月连续his疗法后具有至少70mg/dl的升高的血...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼斯·雅各布·彼得·卡斯特林，马克·迪特马施，迈克尔·哈维·戴维森，
申请(专利权)人：新阿姆斯特丹制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：
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