葡萄糖激酶激活剂及其使用方法技术

提供了一种化合物、对映异构体、前药、非对映异构体或盐，其是葡萄糖激酶的激活剂并因此被认为可用于治疗糖尿病和相关疾病，该化合物具有结构

Glucokinase activator and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】葡萄糖激酶激活剂及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年7月22日提交的美国临时申请号62/365520的权益，将其内容通过引用明确地并入本文。
本专利技术涉及一种新型膦酸盐化合物、对映异构体、前药、非对映异构体或其盐，其为葡萄糖激酶的激活剂并因此被认为可用于治疗由葡萄糖激酶激活的疾病或病症，例如糖尿病；并且涉及使用这种化合物治疗由葡萄糖激酶激活的疾病或病症(例如糖尿病，尤其是II型糖尿病)的方法。
技术介绍
葡萄糖激酶(GK)主要存在于胰腺β细胞和肝实质细胞中，催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，这是葡萄糖代谢的第一步。葡萄糖激酶也是胰腺β细胞和肝实质细胞中葡萄糖代谢的速率控制酶，其在全身葡萄糖稳态中起重要作用。Liag,Y.等人(Biochem.J.,309:167-173(1995))报道了年轻人(MODY-2)的II型(成熟期发病)糖尿病是由葡萄糖激酶基因的功能缺失突变引起的，这表明葡萄糖激酶也起着作为人类的葡萄糖传感器的作用。因此，激活葡萄糖激酶并因此增加葡萄糖激酶传感器系统的敏感性从而引起胰岛素分泌增加的化合物将可用于治疗高血糖症和II型糖尿病。已证明葡萄糖激酶激活剂可有效增强：1)葡萄糖对来自分离的大鼠和人胰岛的胰岛素释放的影响，和2)葡萄糖对分离的培养大鼠胰岛中胰岛葡萄糖激酶的诱导(例如，Matschinsky,F.M.等人,Diabetes,55:1(2006)、和(Matschinsky,F.M.等人编,GlucokinaseandGlycemicDisease,fromBasicstoNovelTherapeutics,Karger,publ.,Ch.6,第360-378页(2004))。在糖尿病动物模型研究中，已经在胰腺钳夹(pancreaticclamp)研究中证明葡萄糖激酶激活剂刺激胰岛素释放、增强糖原合成并减少肝葡萄糖产生。重要的是，已经证明葡萄糖激酶激活剂在2型糖尿病的不同标准动物模型(例如ob/ob小鼠、db/db小鼠和Zuckerfa/fa大鼠)中在急性单剂量研究中剂量依赖性地降低血液葡萄糖水平，并且还在口服葡萄糖耐量测试中有效地改善了正常C57/BL6J和ob/ob小鼠二者中的葡萄糖偏移(例如在Matschinsky,F.M.等人编,GlucokinaseandGlycemicDisease,fromBasicstoNovelTherapeutics,Karger,publ.,Ch.6,第360-378页(2004)；以及Fyfe,M.C.等人,Diabetologia,50:1277(2007)中)。葡萄糖激酶激活剂还展示出在II型糖尿病的慢性动物模型中的抗糖尿病功效。例如，在ob/ob小鼠的一项为期9天的研究中，葡萄糖激酶激活剂改善了整体葡萄糖谱，同时在研究开始和结束时在口服葡萄糖耐量测试中显示出相当的抗高血糖作用(Fyfe,M.C.等人,Diabetologia,50:1277(2007))。在另一个例子中，在40周的长期研究中，葡萄糖激酶激活剂预防饮食诱导的肥胖小鼠(该小鼠是葡萄糖不耐受的)中的高血糖症发展。在口服葡萄糖耐量测试中，在研究结束时，用葡萄糖激酶激活剂处理的、饮食诱导的肥胖小鼠相对于对照组显示出在葡萄糖偏移方面明显的改善(Matschinsky,F.M.等人编,GlucokinaseandGlycemicDisease,fromBasicstoNovelTherapeutics,Karger,publ.,Ch.6,第360-378页(2004))。因此，激活葡萄糖激酶的化合物可以在治疗炎症、过敏、自身免疫、代谢、癌症和/或心血管疾病中展示出广泛的效用。PCT公开号WO2007/007041A1、WO2008/005914A1、WO2008/154563A1、WO2008/005964A1(通过引用并入本文并转让给本申请人)和WO2009/018065A1公开了激活葡萄糖激酶的化合物。该参考文献还公开了制备这些化合物的各种方法。还有报道称，肝脏和胰腺中GK的激活可能对糖尿病状态下的循环葡萄糖水平产生深远影响。然而，需高度关注的是靶向胰腺可能导致糖尿病状态的恶化。鉴于此，希望找到通过主要靶向肝脏来最小化对胰腺的影响的新化合物。(Bebernitz等人,J.Med.Chem.2009,52,6142–6152和Massa等人,Life,63(1):1–6,2011年1月)。还希望找到在以下一个或多个类别方面具有有利和改进特征的化合物：(a)药物特性(即溶解度、渗透性、对缓释制剂的顺应性)；(b)剂量要求(例如，较低剂量和/或每日一次给药)；(c)降低血液浓度峰谷比特征的因素(即清除率和/或分布容积)；(d)增加受体中活性药物浓度的因素(即蛋白质结合、分布容积、代谢稳定性)；(e)降低临床药物间相互作用的可能性的因素(细胞色素P450酶抑制或诱导，例如CYP2D6抑制，参见Dresser,G.K.等人Clin.Pharmacokinet.38:41-57(2000)，将其通过引用特此并入)；和(f)降低不良副作用可能性的因素(例如，超过激酶受体的药理学选择性、潜在的化学或代谢反应性、有限的CNS渗透、离子通道选择性)。尤其希望找到具有上述药理学特征的所需组合的化合物。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供了具有式I的化合物3-(((1S)-1-(甲氧基甲基)丙基)氧基)-5-((6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)氧基)-N-(4-((2-氧负基-1,3,2-二噁磷杂己环-2-基)甲基)-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺、及其所有立体异构体、其前药和其药学上可接受的盐：该化合物、其对映异构体、前药、非对映异构体或盐激活或增强葡萄糖激酶的活性。因此，本专利技术的化合物、其对映异构体、前药、非对映异构体或盐可用于治疗与葡萄糖激酶缺乏相关的多种疾病或障碍，例如糖尿病和相关病症，与糖尿病相关的微血管并发症，与糖尿病、心血管疾病、代谢综合征及其组分病症相关的大血管并发症，以及其他疾病。可以根据本专利技术预防、抑制或治疗的与葡萄糖激酶活性缺乏相关的疾病或障碍的例子包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏局部缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经退行性疾病、脂质障碍、认知损害和痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关脂肪营养不良、和青光眼。本专利技术提供了式I的化合物、其对映异构体、前药、非对映异构体或盐，使用该化合物、其对映异构体、前药、非对映异构体或盐的药物组合物，以及使用该化合物、其对映异构体、前药、非对映异构体或盐的方法。具体而言，本专利技术提供了药物组合物，该药物组合物包含单独或与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式I的化合物、其对映异构体、前药、非对映异构体或盐。此外，根据本专利技术，提供了一种预防、抑制或治疗与葡萄糖激酶活性缺乏相关的疾病或障碍(如上文和下文所定义的)的进展或发作的方法，其中将治疗有效量的式I的化合物、其对映异构体、前药、非对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物、其对映异构体、前药、非对映异构体或盐，其为

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.22 US 62/365,5201.一种化合物、其对映异构体、前药、非对映异构体或盐，其为2.权利要求1的化合物，其中该化合物是该化合物的盐。3.权利要求1-2的化合物，其中该化合物是钠盐或钾盐。4.权利要求1-3的化合物，其中该化合物是钠盐。5.权利要求1-3的化合物，其中该化合物是钾盐。6.权利要求1-5的化合物，其为所述化合物的晶型。7.权利要求6的化合物，其中该晶型是N-1或P-2形式。8.权利要求6的化合物，其中该晶型是N-1形式。9.权利要求6-8的化合物，其中该晶型处于基本上纯的形式。10.权利要求8的化合物，其中该化合物的该晶型的特征在于晶胞参数基本上等于以下：晶胞尺寸：a＝8.0531(2)b＝13.5078(3)c＝13.7063(3)α＝73.091(1)β＝88.186(1)γ＝89.881(1)空间群：P1分子/不对称单元(Z’)：2密度，计算为g-cm-3：1.425。11.一种选自下组的化合物、其对映异构体、非对映异构体或盐，该组由以下组成：12.一种药物组合物，其包含：如权利要求1至11中任一项定义的化合物；及其药学上可接受的载...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·T·W·程，孟巍，M·刘，王蓓，赵儒林，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US