【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗心脏疾病的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年7月18日提交的美国临时专利申请序列第62/363,512号和2016年11月9日提交的美国临时专利申请序列第62/419,852号的优先权的权益。上述申请的公开内容明确地通过引用以其整体(包括任何附图)并入本文。关于联邦赞助研究的声明本申请部分地是根据国家卫生研究院的国家心脏、肺和血液研究所授予的批准号R41HL134387和GRANT12233027由政府支持进行的。政府在本专利技术中拥有某些权利。对序列表的引用本申请连同电子格式的序列表一起提交。序列表作为标题为“Sequence_Listing_JAANB001WO”的文件提供，所述文件创建于2017年7月5日，大小为约59KB。电子格式的序列表中的信息通过引用以其整体并入本文。领域本申请的方面涉及生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了新颖的微小RNA(microRNA)拮抗剂、包含一种或更多种这样的微小RNA拮抗剂的治疗性组合物，以及用这样的微小RNA拮抗剂治疗和/或改善心脏疾病(cardiacdisease)和/或肌营养不良紊乱的方法。...
【技术保护点】
1.一种组合物，所述组合物包含多种微小RNA(miR)拮抗剂，其中所述多种miR拮抗剂包含一种或更多种miR‑99a拮抗剂、一种或更多种miR‑100‑5p拮抗剂、一种或更多种miR‑Let‑7a‑5p拮抗剂和一种或更多种miR‑Let‑7c‑5p拮抗剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.18 US 62/363,512;2016.11.09 US 62/419,8521.一种组合物，所述组合物包含多种微小RNA(miR)拮抗剂，其中所述多种miR拮抗剂包含一种或更多种miR-99a拮抗剂、一种或更多种miR-100-5p拮抗剂、一种或更多种miR-Let-7a-5p拮抗剂和一种或更多种miR-Let-7c-5p拮抗剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中以下的一项或更多项适用：a.所述一种或更多种miR-99a拮抗剂中的至少一种包含反义miR-99a，所述反义miR-99a包含与选自由SEQIDNO47、48、50、52和54组成的组的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列；b.所述一种或更多种miR-100-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-100-5p，所述反义miR-100-5p包含与选自由SEQIDNO46、49、51、53和55组成的组的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列；c.所述一种或更多种Let-7a-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-Let-7a-5p，所述反义miR-Let-7a-5p包含与选自由SEQIDNO:37、39和40-45组成的组的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列；和d.所述一种或更多种Let-7c-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-Let-7c-5p，所述反义miR-Let-7c-5p包含与选自由SEQIDNO:36、38和40-45组成的组的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列。3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中以下的一项或更多项适用：a.所述一种或更多种miR-99a拮抗剂中的至少一种包含反义miR-99a，所述反义miR-99a包含相对于选自由SEQIDNO:47、48、50、52和54组成的组的序列具有一个或更多个错配的核碱基的核苷酸序列；b.所述一种或更多种miR-100-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-100-5p，所述反义miR-100-5p包含相对于选自由SEQIDNO:46、49、51、53和55组成的组的序列具有一个或更多个错配的核碱基的核苷酸序列；c.所述一种或更多种Let-7a-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-Let-7a-5p，所述反义miR-Let-7a-5p包含相对于选自由SEQIDNO:37、39和40-45组成的组的序列具有一个或更多个错配的核碱基的核苷酸序列；和d.所述一种或更多种Let-7c-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-Let-7c-5p，所述反义miR-Let-7c-5p包含相对于选自由SEQIDNO:36、38和40-45组成的组的序列具有一个或更多个错配的核碱基的核苷酸序列。4.根据权利要求2至3中任一项所述的组合物，其中反义miR中的至少一种包含选自由以下组成的组的一种或更多种化学修饰：修饰的核苷间连接、修饰的核苷酸和修饰的糖部分及其组合。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述一种或更多种化学修饰包含修饰的核苷间连接。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述修饰的核苷间连接选自由以下组成的组：硫代磷酸酯、2’-O甲氧基乙基(MOE)、2’-氟代、烷基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酸酯、羧甲基酯及其组合。7.根据权利要求5至6中任一项所述的组合物，其中所述修饰的核苷间连接包含硫代磷酸酯核苷间连接。8.根据权利要求4至7中任一项所述的组合物，其中所述一种或更多种化学修饰中的至少一种包含修饰的核苷酸。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述修饰的核苷酸包含锁核酸(LNA)化学修饰、肽核酸(PNA)、阿拉伯糖核酸(FANA)、其类似物、衍生物或组合。10.根据权利要求8至9中任一项所述的组合物，其中所述修饰的核苷酸包含锁核酸(LNA)。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述锁核酸(LNA)被掺入到修饰的反义miR的一端或两端。12.根据权利要求4至11中任一项所述的组合物，其中所述一种或更多种化学修饰中的至少一种包含修饰的糖部分。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述修饰的糖部分是2’-O-甲氧基乙基修饰的糖部分、2’-甲氧基修饰的糖部分、2’-O-烷基修饰的糖部分、双环糖部分或其组合。14.根据权利要求12至13中任一项所述的组合物，其中所述修饰的糖部分包含2’-O-甲基糖部分。15.根据权利要求83至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物。16.一种表达盒，所述表达盒包含编码一种或更多种miR-99a拮抗剂、一种或更多种miR-100-5p拮抗剂、一种或更多种miR-Let-7a-5p拮抗剂和一种或更多种miR-Let-7c-5p拮抗剂的核苷酸序列。17.根据权利要求16所述的表达盒，其中以下的一项或更多项适用：a.所述一种或更多种miR-99a拮抗剂中的至少一种包含反义miR-99a，所述反义miR-99a包含与选自由SEQIDNO47、48、50、52和54组成的组的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列；b.所述一种或更多种miR-100-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-100-5p，所述反义miR-100-5p包含与选自由SEQIDNO46、49、51、53和55组成的组的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列；c.所述一种或更多种Let-7a-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-Let-7a-5p，所述反义miR-Let-7a-5p包含与选自由SEQIDNO:37、39和40-45组成的组的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列；和d.所述一种或更多种Let-7c-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-Let-7c-5p，所述反义miR-Let-7c-5p包含与选自由SEQIDNO:36、38和40-45组成的组的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列。18.根据权利要求16至17中任一项所述的表达盒，其中以下的一项或更多项适用：a.所述一种或更多种miR-99a拮抗剂中的至少一种包含反义miR-99a，所述反义miR-99a包含相对于选自由SEQIDNO:47、48、50、52和54组成的组的序列具有一个或更多个错配的核碱基的核苷酸序列；b.所述一种或更多种miR-100-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-100-5p，所述反义miR-100-5p包含相对于选自由SEQIDNO:46、49、51、53和55组成的组的序列具有一个或更多个错配的核碱基的核苷酸序列；c.所述一种或更多种Let-7a-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-Let-7a-5p，所述反义miR-Let-7a-5p包含相对于选自由SEQIDNO:37、39和40-45组成的组的序列具有一个或更多个错配的核碱基的核苷酸序列；和d.所述一种或更多种Let-7c-5p拮抗剂中的至少一种包含反义miR-Let-7c-5p，所述反义miR-Let-7c-5p包含相对于选自由SEQIDNO:36、38和40-45组成的组的序列具有一个或更多个错配的核碱基的核苷酸序列。19.根据权利要求17至18中任一项所述的表达盒，其中反义miR中的至少一种包含选自由以下组成的组的一种或更多种化学修饰：修饰的核苷间连接、修饰的核苷酸和修饰的糖部分及其组合。20.根据权利要求19所述的表达盒，其中所述一种或更多种化学修饰包含修饰的核苷间连接。21.根据权利要求20所述的表达盒，所述修饰的核苷间连接选自由以下组成的组：硫代磷酸酯、2’-O甲氧基乙基(MOE)、2’-氟代、烷基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酸酯、羧甲基酯及其组合。22.根据权利要求20至21中任一项所述的表达盒，其中所述修饰的核苷间连接包含硫代磷酸酯核苷间连接。23.根据权利要求17至22中任一项所述的表达盒，其中所述一种或更多种化学修饰中的至少一种包含修饰的核苷酸24.根据权利要求23所述的表达盒，其中所述修饰的核苷酸包含锁核酸(LNA)化学修饰、肽核酸(PNA)、阿拉伯糖核酸(FANA)、其类似物、衍生物或组合。25.根据权利要求23至24中任一项所述的表达盒，其中所述修饰的核苷酸包含锁核酸(LNA)。26.根据权利要求25所述的表达盒，其中所述锁核酸(LNA)被掺入到修饰的反义miR的一端或两端。27.根据权利要求20至26中任一项所述的表达盒，其中所述一种或更多种化学修饰中的至少一种包含修饰的糖部分。28.根据权利要求27所述的表达盒，其中所述修饰的糖部分是2’-O-甲氧基乙基修饰的糖部分、2’-甲氧基修饰的糖部分、2’-O-烷基修饰的糖部分、双环糖部分或其组合。29.根据权利要求27至28中任一项所述的表达盒，其中所述修饰的糖部分包含2’-O-甲基糖部分。30.一种克隆或表达载体，所述克隆或表达载体包含根据权利要求16至29中任一项所述的表达盒。31.根据权利要求30所述的克隆或表达载体，其中所述克隆或表达载体是病毒载体。32.根据权利要求31所述的克隆或表达载体，其中所述病毒载体是慢病毒载体或腺相关病毒(AAV)载体。33.根据权利要求30至32中任一项所述的克隆或表达载体，其中所述克隆或表达载体包含i.与SEQIDNO:59-64中列出的核苷酸序列中的每一个具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列；ii.与SEQIDNO:86-89中列出的核苷酸序列中的每一个具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列；或iii.与a)和b)中所示的SEQIDNO中列出的核苷酸序列中的每一个具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列。34.根据权利要求30至33中任一项所述的克隆或表达载体，其中所述克隆或表达载体包含与SEQIDNO:85的核苷酸序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列。35.一种治疗性组合物，所述治疗性组合物包含有效量的至少一种治疗剂和以下的一种或更多种：a)包含多种微小RNA(miR)拮抗剂的根据权利要求1至15中任一项所述的组合物；b)根据权利要求16至29中任一项所述的表达盒；和c)根据权利要求30至3...
【专利技术属性】
技术研发人员：巴万吉特·考尔·布拉尔，
申请(专利权)人：嘉安生物治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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