The invention discloses a preparation method of high purity heparin quaternary ammonium salt and its application. The specific steps are as follows: dissolving ordinary heparin and excessive quaternary ammonium salt in water phase, mixing reaction, preparing heparin benzyl chloride salt, filtering and separating, dissolving heparin benzyl chloride salt in organic phase which can dissolve with water, then adding purified water to it, gradually making heparin benzyl chloride salt in organic phase which can dissolve with water. High-purity heparin benzoxamine chloride salt was obtained by precipitation in mixed solution, filtration and drying. High-purity heparin benzoxamine chloride salt was used to prepare enoxaparin sodium. The batch difference in the production of enoxaparin sodium could be controlled steadily. At the same time, impurities could be controlled, refining steps could be reduced, the quality of finished products of enoxaparin sodium could be improved, and the yield of final product enoxaparin sodium could be improved. All meet the requirements of European Pharmacopoeia and American Pharmacopoeia for the quality of enoxaparin sodium and its preparations.
【技术实现步骤摘要】
一种高纯度肝素季铵盐的制备方法及其应用
本专利技术涉及化工领域,具体为一种高纯度肝素季铵盐的制备方法及其应用。
技术介绍
自二十世纪三十年代起,普通肝素(UFH)就被用于血栓的预防和治疗。普通肝素是不同长度和分子量的硫酸粘多糖的混合物。随着分子大小的不同,其抗凝效果和药理学特性也有所差异。肝素主要来自于猪的小肠以及牛的肺组织。低分子肝素(low-molecular-weightheparin,LMWH)是一类以普通肝素为起始物料经过分级或降解而得到的具有较低分子量的低聚糖混合物,它具有抗Xa活性,可抑制体内、体外血栓和动静脉血栓的形成,但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。低分子肝素最早于八十年代在欧洲应用于临床,由于在临床使用中具有比较明显的优势,如临床应用出血风险比普通肝素更低,LMWHs逐渐取代了普通肝素的很多适应症,成为治疗或预防急性静脉血栓、急性冠脉综合症(心绞痛、心肌梗塞)等疾病的首选药物。通过不同的解聚方法制成的不同品种的LMWHs,其药物动力学特性和抗凝活性有不同程度的差异,适应症也各不相同,在临床上不能相互代替,因此每种产品都可被认为是独一无二的。目前世界各地在用的LMWHs有:依诺肝素钠(enoxaparin),达肝素钠(dalteparin),那屈肝素钙(nadroparin),亭扎肝素钠(tinzaparin),舍托肝素钠(certoparin),瑞肝素钠(reviparin),帕肝素钠(parnaparin)以及贝米肝素钠(bemiparin)等。欧洲药典对依诺肝素钠制备方法简要描述为:依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐,它通 ...
【技术保护点】
1.一种高纯度肝素季铵盐的制备方法,其特征在于,以肝素和季铵盐为原料,制得高纯度肝素季铵盐,以高纯度肝素苄索氯铵盐为原料进行酯化反应得到肝素苄酯。
【技术特征摘要】
1.一种高纯度肝素季铵盐的制备方法,其特征在于,以肝素和季铵盐为原料,制得高纯度肝素季铵盐,以高纯度肝素苄索氯铵盐为原料进行酯化反应得到肝素苄酯。2.根据权利要求1所述的一种高纯度肝素季铵盐的制备方法的应用,其特征在于,包括以下步骤:①将肝素和苄索氯铵按一定比例各溶解于纯化水中,再将两种溶液混合,使肝素和苄索氯铵在水相中反应,肝素苄索氯铵盐从水相中大量析出,将沉淀分离后溶于适量的能与水互溶的有机溶媒中,至样品全部溶解;②搅拌步骤①所得溶液中,并加入适量的纯化水,肝素苄索氯铵盐将再次析出,将固相沉淀物与液相混合溶剂分离;③检测肝素苄索氯铵盐中游离苄索氯铵的含量,再将肝素苄索氯铵盐减压干燥,得到高纯度的肝素苄索氯铵盐,用于制备依诺肝素钠;④将步骤③所得高纯度的肝素苄索氯铵盐溶于非水体系中与氯化苄进行酯化反应,反应结束后,向体系中加入与水互溶的有机溶媒,将沉淀出的肝素苄酯分离,再用甲醇洗涤后,减压干燥,得到肝素苄酯;⑤将步骤④所得肝素苄酯用纯化水溶解,至浓度为2-10%,加热至55-65℃,再加入肝素苄酯重量8-12%的氢氧化钠,进行β裂解反应,反应1-2小时后,加入2-4倍甲醇,析出依诺肝素钠;⑥将步骤⑤中所得依诺肝素钠沉淀用纯...
【专利技术属性】
技术研发人员:蒋建华,张亮,王栋,邢岭,蒋大圆,
申请(专利权)人:上海宝维医药技术有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
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