组胺-3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的三重组合制造技术

本发明专利技术涉及组胺‑3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合。此外，本发明专利技术提供了与乙酰胆碱酯酶抑制剂和N‑甲基‑D‑天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂组合或作为其辅助的组胺‑3受体(H3R)反向激动剂或其可药用盐，及其在治疗认知障碍中的用途。本发明专利技术还提供了含有所述组合的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组胺-3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的三重组合
本专利技术涉及与乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂组合或作为其辅助的组胺-3受体(H3R)反向激动剂或其可药用盐。本专利技术还涉及该组合和含有所述组合的药物组合物在治疗认知障碍中的用途。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是全世界痴呆症的最常见原因。过去的和未来几十年预测的AD病例数量呈指数上升，预计同样地对发达经济体和发展中经济体的社会和医疗保健系统造成巨大压力。AD还给患者的家庭和社会带来了巨大的情感和经济负担。目前批准用于AD的认知增强药物清单并不长，并且历史上一直关注乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine))。这些药物通过靶向乙酰胆碱酯酶(AChE)酶以抑制乙酰胆碱(ACh)水解成乙酸和胆碱来起作用。提高突触中的ACh水平可以刺激胆碱能受体并促进记忆功能。尽管乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)可以暂时延缓AD中认知功能下降的进展，但其作用是中等的。ACh存在于中枢和外周神经系统两者中，AChEI产生多种不良副作用，例如胃肠道紊乱、心动过缓和过度唾液分泌，这些副作用与对外周毒蕈碱胆碱能受体的作用有关(ExpertOpiniononDrugSafety，3，2004，425-440)。AChE抑制剂类药物的限制是其耐受性差，其功效不能持续，并且随着疾病的进展其需要恒定的剂量滴度(CochraneDatabaseSystematicReviews，2006，CD005593)，这导致显著的患者不顺从。这些副作用的发生率和严重程度随着剂量的提高而提高，并且通常在治疗开始时或剂量提高后更明显。因此，对用于治疗认知障碍的替代疗法存在着未满足的需求。H3R是G蛋白偶联受体(GPCR)，主要在皮质、海马和纹状体的前部表达。H3R作为自受体(autoreceptor)和异受体(heteroreceptor)两者起作用。其调节在认知、情绪和感觉门控中起重要作用的多种神经递质的合成和释放。初步文献报道表明，H3R拮抗剂可具有治疗多种CNS疾病的有希望的效用，所述疾病包括AD、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍(attention-deficithyperactivitydisorder，ADHD)、癫痫、发作性睡病、神经性疼痛和代谢障碍。已经证明，多种研究化合物对这种受体的拮抗作用可以改善动物模型中的学习和记忆。由于阻断H3R会调节组胺能和胆碱能活性，可预期H3R反向激动剂补充和/或增强AChEI的认知功能。这可以继而有助于降低副作用，同时具有更好的患者依从性，因此可以长期施用。谷氨酸能系统也参与学习和记忆，并且是治疗阿尔茨海默病的靶标。美金刚(另一种批准用于阿尔茨海默病的治疗)通过抑制过度刺激条件下的NMDA受体而作用于谷氨酸能系统。其可以起到保护谷氨酸神经元免受过量谷氨酸刺激，同时提高信噪比的作用。已知谷氨酸神经元在与学习和记忆相关的脑区域中的胆碱能神经元上具有突触连接。由于痴呆的原因和发展取决于不同的机制，因此使用以不同机制工作的药物组合来治疗AD可能是有利的。目前批准用于AD的治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和NMDA受体拮抗剂美金刚的组合。然而，仍然需要新的药物/组合来治疗患有AD的患者。本专利技术化合物是H3R反向激动剂，其对紧密相关的受体亚型具有高亲和力和非常高的选择性，并改善动物的学习和记忆。本文提到的H3R反向激动剂化合物描述于US9079888B2中，其通过引用并入本文。这些化合物的制备在上述专利中给出。由于AD的治疗在本质上是慢性的，因此对于更好和更安全的治疗选择存在极度渴望的未满足的医学需求。AD患者急切寻求的治疗策略是通过辅助现有治疗来实现改善，其为患者带来额外的缓解，降低护理人员的负担，使得患者能够享受更好的生活质量而无需机构护理和/或住院治疗。本专利技术提供了H3R反向激动剂化合物或其可药用盐，其与AChEI和NMDA受体拮抗剂组合治疗以增强患者的认知功能。本专利技术基于以下不寻常的发现：具有H3R反向激动剂活性的化合物、作为AChEI的化合物(例如多奈哌齐)和作为NMDA受体拮抗剂的化合物(例如美金刚)的组合在其药理活性中显示出协同作用。当水平过高时，美金刚通过阻断脑中的谷氨酸能神经传递起作用。组胺调节从皮质纹状体神经末梢释放谷氨酸。因此，从未预期H3R反向激动剂+多奈哌齐+美金刚的组合会产生协同的促认知作用。然而出人意料的是，H3R反向激动剂+AChEI+NMDA受体拮抗剂的组合(三重组合)在动物模型中显示出协同作用，并且还提高了乙酰胆碱水平，乙酰胆碱是在认知改善中起重要作用的神经递质。基于这些结果，可以推断H3R反向激动剂+AChEI+NMDA受体拮抗剂的这种组合施用和/或共同治疗可以产生有益效果，以提高人中的治疗功效。此外，本专利技术的H3R反向激动剂化合物或其可药用盐增强了AChEI和NMDA受体拮抗剂在治疗认知障碍中的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供改进的组合治疗，用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、精神分裂症、帕金森病(Parkinson’sdisease)、路易体痴呆(lewybodydementia)、血管性痴呆(vasculardementia)、额颞痴呆(frontotemporaldementia)、唐氏综合征(Downsyndrome)或图雷特综合征(Tourette’ssyndrome)。第一方面，本专利技术涉及组胺-3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合。在另一方面，本专利技术涉及组胺-3反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合；其中组胺-3受体反向激动剂选自：N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；和N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；或其可药用盐。在另一方面，本专利技术涉及组胺-3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合；其中组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。在另一方面，本专利技术涉及组胺-3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合；其中组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。在另一方面，本专利技术涉及组胺-3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合；其中组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。在另一方面，本专利技术涉及组胺-3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合；其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明或其可药用盐。在另一方面，本专利技术涉及组胺-3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合；其中NMDA受体拮抗剂是美金刚或其可药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含组胺‑3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.18 IN 2016410281651.包含组胺-3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合。2.如权利要求1所述的组合，其中所述组胺-3受体反向激动剂选自：N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；和N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；或其可药用盐。3.如权利要求1所述的组合，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏或其可药用盐。4.如权利要求1所述的组合，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚或其可药用盐。5.如权利要求1或权利要求2所述的组合，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。6.如权利要求1、2或5中任一项所述的组合，其中所述组胺-3受体反向激动剂的可药用盐是，N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐；N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐；和N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐。7.如权利要求1、2、5或6中任一项所述的组合，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。8.如权利要求1或权利要求3所述的组合，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其可药用盐。9.如权利要求1、3或8中任一项所述的组合，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐盐酸盐。10.如权利要求1或权利要求4所述的组合，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚盐酸盐。11.包含N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐、多奈哌齐盐酸盐和美金刚盐酸盐的组合。12.如权利要求1至11中任一项所述的组合，其用于治疗患者的认知障碍。13.如权利要求12所述的用途，其中所述认知障碍选自阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征和图雷特综合征。14.治疗认知障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的组合。15.如权利要求14所述的治疗方法，其中所述认知障碍选自阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征和图雷特综合征。16.化合物N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐，其与乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂组合用于治疗患者的阿尔茨海默病。17.如权利要求16所述使用的化合物，其作为用乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂进行稳定治疗的患者的辅助治疗。18.如权利要求16或权利要求17所述使用的化合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏或其可药用盐。19.如权利要求16或权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗摩克里希纳·尼罗吉，阿尼尔·卡巴里·欣德，阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德，普拉迪普·贾亚拉扬，戈皮纳德·比拉普涅尼，文卡特斯瓦卢·贾斯蒂，
申请(专利权)人：苏文生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN