用于治疗心血管疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术提供PCSK9抑制剂,包含该PCSK9抑制剂的组合物,和鉴定和使用该PCSK9抑制剂的方法。

Compositions and methods for the treatment of cardiovascular diseases

The invention provides a PCSK9 inhibitor, a composition comprising the PCSK9 inhibitor, and a method for identifying and using the PCSK9 inhibitor.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗心血管疾病的组合物和方法专利
本专利技术涉及对于哺乳动物中的疗法和/或预防有用的有机化合物,特别是抑制前蛋白质转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型9(PCSK9)的化合物和用于鉴定它们的测定法,包含PCSK9和PCSK9抑制剂的复合物,和抑制PCSK9的方法,它们对于治疗心血管疾病是有用的。专利技术背景动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)是全世界死亡率的最主要原因(Mendisetal.(2011)WorldHealthOrganization,Geneva)。动脉粥样硬化作为动脉壁的代谢和炎性变化的后果发生,其促进巨噬细胞介导的促动脉粥样硬化性低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的紧密沉积,对斑形成有贡献,限制通往生命器官的血流及提高动脉粥样血栓形成性(atherothrombotic)和动脉粥样栓塞性(atheroembolic)后遗症的风险。血脂障碍已经变成在CVD的原发性和继发性预防二者中要瞄准的一项重要风险因子。随着抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制素的到来,LDL-C的持久降低已经变成可实现的。大规模临床试验证明LDL-C降低40mg/dL(1mmol/L)导致不利心血管事件减少22％(Baigentetal.,Lancet,2010,376(9753):1670-1681；Mihaylovaetal.,Lancet,2012380(9841):581-590)。抑制素的临床功效和划算性的压倒性证据已经导致它们确立为血脂障碍的一线治疗(Koo,DiabetesMetabJ,2014,38(1):32-34)。然而,尽管有最佳的抑制素疗法,也只能预防不到一半的复发性心血管事件。确实,在某些患者中没有实现满意的对血脂障碍的控制,即使是用组合降脂疗法。受到对另外的脂质管理策略的需要推动,最近的注意力已经聚焦于一类新的药剂,前蛋白质转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型9(PCSK9)抑制剂。这些展现很多希望,特别是对于那些不能接受抑制素的,例如由于不利效果或药物-药物相互作用(Corraoetal.,ClinTher,2010,32(2):300-310)。基于PCSK9的疗法的发现在2003年始于一个法国家庭中的一项敏锐的临床观察结果,他们展现家族性高胆固醇血症(FH)的特征,当时认为引起FH的基因中没有突变；LDL受体基因(LDLR,占据FH缺陷的95％),或编码结合LDLR的蛋白的载脂蛋白B基因(ApoB,占据FH缺陷的4％)(Abifadeletal.,NatGenet,2003,34(2):154-156；Grahametal.,Atherosclerosis,2005,182(2):331-340)。这些发现导致提高一种酶丝氨酸蛋白酶的活性的两处新颖的错义突变的鉴定,该酶最初称作神经凋亡调节的转化酶1(NARC-1)且后来重命名为前蛋白质转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型9(Seidahetal.,ProcNatlAcadSci,2003,100(3):928-933)。此发现导致脂质管理的新颖治疗选项(Lambertetal.,JLipidRes,2010,53(12):2515-2524；Vogel,JAmCollCardiol,2012,59(25):2354-2355)。最近,结合循环PCSK9的单克隆抗体批准了降低LDL-C水平以控制高胆固醇血症的治疗性用途。阿利库单抗(alirocumab)(Sanofi/Regeneron)于2015年7月在美国得到FDA批准,而且于2015年9月在欧洲得到EMA批准(Robinsonetal.,N.Engl.J.Med.,372(16)(2015April16),pp.1489-1499),而依伏库单抗(evolocumab)(Amgen)于2015年7月在欧洲得到批准,而且于2015年8月在美国得到批准(M.S.Sabatineetal.,N.Engl.J.Med.,372(16)(2015April16),pp.1500-1509)。美国专利No.9,266,961中公开了另一种抗PCSK9抗体,YW508.20.33b(Ab33)。处于开发中的其它单克隆抗体包括博科齐珠单抗(bococizumab)(RN316,Pfizer/Rinat),LGT-209(Novartis),和1D05-IgG2(Merck)。正在经历临床和临床前评估的其它类别的PCSK9抑制剂包括siRNA寡核苷酸,诸如ALN-PCS02(AlnylamPharmaceuticals/TheMedicinesGroup)；单抗体(monobody),诸如BMS-962476(Bristol-MyersSquibb/Adnexus)；反义寡核苷酸(IderaPharmaceuticals)；模拟肽,诸如LDL-EGF-AB肽片段(Schering-Plough)；和疫苗,诸如ATH-04和ATH-06(Affiris)。还知道PCSK9的小分子抑制剂,诸如公开号WO2016040305,WO2016029037,WO2014170786,WO2014150395,WO2014150326,WO2014139008,WO2014127316,WO2013177536,和WO2011051961的PCT专利中公开的那些。WO2014170786中公开了选择性抑制PCSK9mRNA翻译成PCSK9蛋白质的化合物。对调控PCSK9的活性和PCSK9在各种疾病和病症中所起的相应作用的备选治疗剂有需要。本文中描述的化合物,组合物,和方法帮助满足这些和其它需要。专利技术概述本专利技术涉及结合SEQIDNO:1的表位的PCSK9抑制剂,其中该表位包含至少一个选自由SEQIDNO:1的V241,T339,D343,P364,A442,A443,和L444组成的组的残基。在一个方面,本专利技术涉及一种PCSK9抑制剂,其选自式I的化合物:R1-X1-X2-X3-Trp-Asn-Leu-X4-X5-Ile-Gly-X6-R2,式I和其药学可接受盐；其中,R1是C1-C4酰基；或者R1缺失；X1是选自TVFTSWEEYLDWV和TAFTSWEEYLDWV的氨基酸序列；或者X1缺失；X2是包含1至4个选自甘氨酸和丝氨酸的氨基酸残基的氨基酸序列；或者X2是选自5-氨基戊酸,6-氨基己酸,7-氨基庚酸,8-氨基辛酸,9-氨基壬酸,10-氨基癸酸,和11-氨基十一酸的氨基酸残基；或者X2缺失；X3是包含1至4个选自丙氨酸,2-氨基环己烷-1-羧酸,精氨酸,天冬氨酸,半胱氨酸,甘氨酸,3-羟基脯氨酸,异亮氨酸,亮氨酸,甲硫氨酸,苯丙氨酸,脯氨酸,和色氨酸的氨基酸残基的氨基酸序列；X4是选自丙氨酸,2,3-二氨基丙酸,谷氨酰胺,甘氨酸,赖氨酸,和缬氨酸的氨基酸残基；X5是选自精氨酸和高精氨酸的氨基酸残基；X6是包含1至5个选自丙氨酸,精氨酸,半胱氨酸,谷氨酸,谷氨酰胺,甘氨酸,亮氨酸,赖氨酸,苯丙氨酸,脯氨酸,丝氨酸,苏氨酸,和色氨酸的氨基酸残基的氨基酸序列；或者X6缺失；和R2是氨基；或者R2缺失。在一个方面,本专利技术涉及一种受到抑制的PCSK9,其包含结合至PC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结合SEQ ID NO:1的表位的PCSK9抑制剂,其中该表位包含至少一个选自由SEQ ID NO:1的V241,T339,D343,P364,A442,A443,和L444组成的组的残基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.24 US 62/354,6311.一种结合SEQIDNO:1的表位的PCSK9抑制剂,其中该表位包含至少一个选自由SEQIDNO:1的V241,T339,D343,P364,A442,A443,和L444组成的组的残基。2.权利要求1的PCSK9抑制剂,其中该表位包含至少两个选自由SEQIDNO:1的V241,T339,D343,P364,A442,A443,和L444组成的组的残基。3.权利要求1的PCSK9抑制剂,其中该表位包含至少三个选自由SEQIDNO:1的V241,T339,D343,P364,A442,A443,和L444组成的组的残基。4.权利要求1的PCSK9抑制剂,其中该表位包含至少四个选自由SEQIDNO:1的V241,T339,D343,P364,A442,A443,和L444组成的组的残基。5.权利要求1的PCSK9抑制剂,其中该表位包含至少五个选自由SEQIDNO:1的V241,T339,D343,P364,A442,A443,和L444组成的组的残基。6.权利要求1的PCSK9抑制剂,其中该表位包含至少六个选自由SEQIDNO:1的V241,T339,D343,P364,A442,A443,和L444组成的组的残基。7.权利要求1的PCSK9抑制剂,其中该表位包含至少十一个选自由SEQIDNO:1的A239,G240,V241,T339,N340,A341,D343,P364,E366,D367,I368,I369,G370,H391,A442,A443,和L444组成的组的残基。8.权利要求1至7任一项的PCSK9抑制剂,其选自式I的化合物:R1-X1-X2-X3-Trp-Asn-Leu-X4-X5-Ile-Gly-X6-R2,式I和其药学可接受盐；其中,R1是C1-C4酰基；或者R1缺失；X1是选自TVFTSWEEYLDWV和TAFTSWEEYLDWV的氨基酸序列；或者X1缺失；X2是包含1至4个选自甘氨酸和丝氨酸的氨基酸残基的氨基酸序列；或者X2是选自5-氨基戊酸,6-氨基己酸,7-氨基庚酸,8-氨基辛酸,9-氨基壬酸,10-氨基癸酸,和11-氨基十一酸的氨基酸残基；或者X2缺失；X3是包含1至4个选自丙氨酸,2-氨基环己烷-1-羧酸,精氨酸,天冬氨酸,半胱氨酸,甘氨酸,3-羟基脯氨酸,异亮氨酸,亮氨酸,甲硫氨酸,苯丙氨酸,脯氨酸,和色氨酸的氨基酸残基的氨基酸序列；X4是选自丙氨酸,2,3-二氨基丙酸,谷氨酰胺,甘氨酸,赖氨酸,和缬氨酸的氨基酸残基；X5是选自精氨酸和高精氨酸的氨基酸残基；X6是包含1至5个选自丙氨酸,精氨酸,半胱氨酸,谷氨酸,谷氨酰胺,甘氨酸,亮氨酸,赖氨酸,苯丙氨酸,脯氨酸,丝氨酸,苏氨酸,和色氨酸的氨基酸残基的氨基酸序列；或者X6缺失；且R2是氨基；或者R2缺失。9.权利要求8的PCSK9抑制剂,其中R1是C1-C4酰基。10.权利要求9的PCSK9抑制剂,其中R1是乙酰基。11.权利要求9的PCSK9抑制剂,其中R1是戊酰基。12.权利要求8的PCSK9抑制剂,其中R1缺失。13.权利要求8至12任一项的PCSK9抑制剂,其中X1是选自TVFTSWEEYLDWV和TAFTSWEEYLDWV的氨基酸序列。14.权利要求13的PCSK9抑制剂,其中X1是氨基酸序列TVFTSWEEYLDWV。15.权利要求13的PCSK9抑制剂,其中X1是氨基酸序列TAFTSWEEYLDWV。16.权利要求8至12任一项的PCSK9抑制剂,其中X1缺失。17.权利要求8至16任一项的PCSK9抑制剂,其中X2是包含1至4个选自甘氨酸和丝氨酸的氨基酸残基的氨基酸序列。18.权利要求17的PCSK9抑制剂,其中X2是选自SG,GSG,GGSG,GSGG,和SGSG的氨基酸序列。19.权利要求8至16任一项的PCSK9抑制剂,其中X2是选自5-氨基戊酸,6-氨基己酸,7-氨基庚酸,8-氨基辛酸,9-氨基壬酸,10-氨基癸酸,和11-氨基十一酸的氨基酸残基。20.权利要求19的PCSK9抑制剂,其中X2是氨基酸残基6-氨基己酸。21.权利要求19的PCSK9抑制剂,其中X2是氨基酸残基7-氨基庚酸。22.权利要求19的PCSK9抑制剂,其中X2是氨基酸残基8-氨基辛酸。23.权利要求8至16任一项的PCSK9抑制剂,其中X2缺失。24.权利要求8至23任一项的PCSK9抑制剂,其中X3是选自P,MP,LMP,ALMP,CALP,CFIP,CFLP,CRAP,CRL(Hyp),CRLP,DAMP,DLAP,和DLMP的氨基酸序列。25.权利要求8至23任一项的PCSK9抑制剂,其中X3缺失。26.权利要求8至25任一项的PCSK9抑制剂,其中X4是氨基酸残基丙氨酸。27.权利要求8至25任一项的PCSK9抑制剂,其中X4是氨基酸残基2,3-二氨基丙酸。28.权利要求8至25任一项的PCSK9抑制剂,其中X4是氨基酸残基谷氨酰胺。29.权利要求8至25任一项的PCSK9抑制剂,其中X4是氨基酸残基甘氨酸。30.权利要求8至25任一项的PCSK9抑制剂,其中X4是氨基酸残基赖氨酸。31.权利要求8至25任一项的PCSK9抑制剂,其中X4是氨基酸残基缬氨酸。32.权利要求8至31任一项的PCSK9抑制剂,其中X5是氨基酸残基精氨酸。33.权利要求8至31任一项的PCSK9抑制剂,其中X5是氨基酸残基高精氨酸。34.权利要求8至33任一项的PCSK9抑制剂,其中X6是选自L,S,LL,LAR,LGC,LLA,LLC,LLR,LPC,LTR,SQGC,SQCEY,SQCWF,和SQGCW的氨基酸序列。35.权利要求8至33任一项的PCSK9抑制剂,其中X6缺失。36.权利要求8至35任一项的PCSK9抑制剂,其中R2是氨基。37.权利要求8至35任一项的PCSK9抑制剂,其中R2缺失。38.权利要求8至37任一项的PCSK9抑制剂,其选自下面的化合物和其药学可接受盐:Ac-TVFTSWEEYLDWV-GSG-CWNLKRIGSQGC-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-GSG-CWNLGRIGSQGC-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-GGSG-CWNLKRIGSQGC-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-GSGG-CWNLKRIGSQGC-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-(Aoc)-CWNLKRIGSQGC-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-(Ahp)-KLWNLGRV-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-(Ahx)-CWNLKRIGSQGC-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-GSG-CRLPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-GSG-DLMPWNLVRIGLLR-NH2；Ac-CWNLKRIGSQGC-NH2；Ac-GSG-CWNLKRIGSQGC-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-(Ahp)-CWNLKRIGSQGC-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-SGG-CRLPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-GSGG-CRLPWNLQRIGLPC-NH2；SG-CFIPWNLQRIGLLC-NH2；SG-CRLPWNLQRIGLPC-NH2；SG-DLMPWNLVRIGLLR；Ac-SG-CFIPWNLQRIGLLC-NH2；Ac-SG-CRLPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-CFIPWNLQRIGLLC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-DLMPWNLVRIGLLR-NH2；Ac-SG-CRL(Hyp)WNLQRIGLPC-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-GSGG-CFLPWNLQRIGLLC-NH2；Ac-CWNLKRIGSQGCW-NH2；Ac-GSG-CWNLKRIGSQGCW-NH2；Ac-DLMAWNLVRIGLLR-NH2；Ac-DLAPWNLVRIGLLR-NH2；Ac-DAMPWNLVRIGLLR-NH2；Ac-ALMPWNLVRIGLLR-NH2；Ac-DLMPWNLVRIGLL-NH2；Ac-DLMPWNLVRIGL-NH2；Ac-DLMPWNLVRIG-NH2；Ac-LMPWNLVRIGLLR-NH2；Ac-MPWNLVRIGLLR-NH2；Ac-PWNLVRIGLLR-NH2；Ac-WNLVRIGLLR-NH2；Ac-DLMPWNLVRIGLLA-NH2；Ac-DLMPWNLVRIGLAR-NH2；Ac-DLMPWNLVRIGALR-NH2；Ac-DLMPWNLARIGLLR-NH2；Ac-MCLWNLKRIGSQCEY-NH2；Ac-DCLWNLKRIGSQCEY-NH2；Ac-WCLWNLKRIGSQCEY-NH2；GCLWNLKRIGSQCWF；Ac-CRLPWNLKRIGLPC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGLAC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGAPC-NH2；Ac-CRLPWNLARIGLPC-NH2；Ac-CRLAWNLQRIGLPC-NH2；Ac-CRAPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-CALPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGLGC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGGGC-NH2；Ac-CRL(Ach)WNLQRIGLPC-NH2；Ac-GCLWNLKRIGSQCWF-NH2；Ac-GCLWNLARIGSQCWF-NH2；Ac-FCLWNLARIGSQCWF-NH2；GCLWNLKRIGSQCWF-NH2；WCLWNLKRIGSQCWF-NH2；Ac-GCLWNLKRIGSQCWF；Ac-WCLWNLKRIGSQCWF；Ac-TVFTSWEEYLDWV-(Ahx)-AWNLKRIGS-NH2；Ac-TVFTSWEEYLDWV-(Ahx)-AWNLKRIG-NH2；Ac-FCLWNLKRIGSQCEY-NH2；Ac-FCLWNLKRIGAQCWF-NH2；Ac-GSG-CWNL(Dpr)RIGSQGC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGLpC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGlPC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-CRLPWNLqRIGLPC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-CRLPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-CRLpWNLQRIGLPC-NH2；Ac-CRlPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-CrLPWNLQRIGLPC-NH2；Ac-cRLPWNLQRIGLPC-NH2；n-BuC(O)-WNLVRIGLLR-NH2；n-BuC(O)-WNLVRIGLTR-NH2；n-BuC(O)-WNLVRIGTTR-NH2；n-BuC(O)-WNLVRIGTLR-NH2；Ac-CRLPWNLQ(homoR)IGLPC-NH2；n-BuC(O)-WNLV(homoR)IGLTR-NH2；和Ac-PWNLVRIGL-NH2。39.权利要求1至7任一项的PCSK9抑制剂,其选自式II的化合物:R1-X1-X2-X3-X7-Asn-Leu-X4-X5-Ile-Gly-X6-R2,式II和其药学可接受盐；其中,R1选自:C1-C4酰基,芳基羰基,C3-C7环烷基羰基,和杂芳基羰基；每个任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:C1-C4烷基；氨基；芳基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:C1-C4烷氧基,氨基,卤代,和羟基；芳基-C1-C4烷基；芳基羰基,任选用一个取代基取代,取代基选自:C1-C4烷基和C1-C4烷基磺酰基；芳基氧基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:C1-C4酰基,C1-C4烷氧基,C1-C4烷基,卤代,和羟基-C1-C4烷基；羧基氨基,任选用一个取代基取代,取代基选自:芳基-C1-C4烷基；C3-C7环烷基；杂芳基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:C1-C4烷基和氨基；杂环基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:C1-C4烷基,C1-C4烷基磺酰基,羧酰胺,杂芳基-C1-C4烷基,和氧代；杂环基羰基；和脲基；或者R1缺失；X1是选自TVFTSWEEYLDWV,TVFTS(W6fl)EEYLDWV,和TAFTSWEEYLDWV的氨基酸序列；或者X1缺失；X2是包含1至4个选自甘氨酸和丝氨酸的氨基酸残基的氨基酸序列；或者X2是选自5-氨基戊酸,6-氨基己酸,7-氨基庚酸,8-氨基辛酸,9-氨基壬酸,10-氨基癸酸,和11-氨基十一酸的氨基酸残基；或者X2缺失；X3是包含1至6个选自丙氨酸,2-氨基环己烷-1-羧酸,精氨酸,天冬氨酸,半胱氨酸,谷氨酸,甘氨酸,3-羟基脯氨酸,异亮氨酸,亮氨酸,甲硫氨酸,苯丙氨酸,脯氨酸,丝氨酸,色氨酸,和酪氨酸的氨基酸残基的氨基酸序列；X4是选自丙氨酸,2,3-二氨基丙酸,谷氨酰胺,甘氨酸,赖氨酸,和缬氨酸的氨基酸残基；X5是选自精氨酸和高精氨酸的氨基酸残基；X6是包含1至5个选自丙氨酸,精氨酸,天冬氨酸,半胱氨酸,谷氨酸,谷氨酰胺,甘氨酸,亮氨酸,赖氨酸,苯丙氨酸,脯氨酸,丝氨酸,苏氨酸,和色氨酸的氨基酸残基的氨基酸序列；或者X6缺失；X7是选自色氨酸,6-氟色氨酸,6-氯色氨酸,6-溴色氨酸,和6-甲基色氨酸的氨基酸残基；且R2是氨基；或者R2缺失。40.权利要求39的PCSK9抑制剂,其中R1是C1-C4酰基。41.权利要求40的PCSK9抑制剂,其中R1是乙酰基。42.权利要求40的PCSK9抑制剂,其中R1是戊酰基。43.权利要求39的PCSK9抑制剂,其中R1缺失。44.权利要求39的PCSK9抑制剂,其中R1选自:C1-C4酰基,芳基羰基,C3-C7环烷基羰基,和杂芳基羰基；每个任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:C1-C4烷基；氨基；芳基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:甲氧基,氨基,氟,氯,和羟基；芳基-C1-C4烷基；芳基羰基,任选用一个取代基取代,取代基选自:甲基和甲基磺酰基；芳基氧基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:乙酰基,甲氧基,甲基,乙基,溴,和羟基甲基；羧基氨基,任选用一个取代基取代,取代基选自:苯基甲基；C3-C7环烷基；杂芳基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:甲基和氨基；杂环基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:甲基,甲基磺酰基,羧酰胺,吡啶基甲基,和氧代；杂环基羰基；和脲基。45.权利要求39的PCSK9抑制剂,其中R1选自:C1-C4酰基,芳基羰基,C3-C7环烷基羰基,和杂芳基羰基；每个任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:C1-C4烷基,选自:甲基和t-丁基；氨基；苯基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:甲氧基,氨基,氟,氯,和羟基；苯基甲基；苯甲酰基,任选用一个取代基取代,取代基选自:甲基和甲基磺酰基；苯氧基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:乙酰基,甲氧基,甲基,乙基,溴,和羟基甲基；羧基氨基,任选用一个取代基取代,取代基选自:苯基甲基；环己基；杂芳基,选自:咪唑基,吲哚基,吡唑基,吡啶基,和三唑基,每个任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:甲基和氨基；杂环基,选自:吗啉基,哌啶基,哌嗪基,吡咯烷基,四氢硫苯基,四氢嘧啶基,硫代吗啉基,每个任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:甲基,甲基磺酰基,羧酰胺,吡啶基甲基,和氧代；吗啉基羰基；和脲基。46.权利要求39的PCSK9抑制剂,其中R1选自:乙酰基,n-丙酰基,n-丁酰基,异戊酰基,戊酰基,苯甲酰基,环丙基羰基,环丁基羰基,环己基羰基,吲哚基羰基,吡唑基羰基,和吡啶基羰基；每个任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:C1-C4烷基,选自:甲基和t-丁基；氨基；苯基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:甲氧基,氨基,氟,氯,和羟基；苯基甲基；苯甲酰基,任选用一个取代基取代,取代基选自:甲基和甲基磺酰基；苯氧基,任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:乙酰基,甲氧基,甲基,乙基,溴,和羟基甲基；羧基氨基,任选用一个取代基取代,取代基选自:苯基甲基；环己基；杂芳基,选自:咪唑基,吲哚基,吡唑基,吡啶基,和三唑基,每个任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:甲基和氨基；杂环基,选自:吗啉基,哌啶基,哌嗪基,吡咯烷基,四氢硫苯基,四氢嘧啶基,硫代吗啉基,每个任选用一个或两个取代基取代,每个取代基独立选自:甲基,甲基磺酰基,羧酰胺,吡啶基甲基,和氧代；吗啉基羰基；和脲基。47.权利要求39的PCSK9抑制剂,其中R1选自:乙酰基,n-丁酰基,3-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙酰基,2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环丙烷-1-羰基,3-(2-氧代吡咯烷-1-yl)丙酰基,1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-羰基,2-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)乙酰基,3-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)丙酰基,3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基,2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙酰基,6-吗啉代烟酰基,3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基,3-吗啉代丙酰基,3-(吡啶-3-基)丙酰基,2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙酰基,3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基,3-脲基丙酰基,3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酰基,2-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰基,3-苄基环丁烷-1-羰基,[1,1'-联苯基]-4-羰基,5-苯基戊酰基,4-苯基环己烷-1-羰基,5,5-二甲基己酰基,3,5,5-三甲基己酰基,5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基,3-环己基丙酰基,3-(4-氨基苯基)丙酰基,4-吗啉代丁酰基,4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-氧代丁酰基,3-(3-氨基苯基)丙酰基,4-氧代-4-(p-甲苯基)丁酰基,3-(4-甲氧基苯基)丙酰基,4-吗啉代-4-氧代丁酰基,3-(3-羟基苯基)丙酰基,4-(((苄基氧基)羰基)氨基)丁酰基,3-(4-羟基苯基)丙酰基,3-(6-氨基吡啶-3-基)丙酰基,4-(4-溴苯氧基)丁酰基,4-(4-乙酰基苯氧基)丁酰基,3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基,3-(1H-吲哚基-3-基)丙酰基,4-(1H-吲哚基-3-基)丁酰基,4-(4-氟苯基)丁酰基,3-(4-氟苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·贝瑞西尼，D·伯迪克，小查尔斯·艾根布罗特，D·基尔霍夫，R·A·拉扎勒斯，N·斯凯尔顿，W·李，Y·张，M·乌尔茨，J·奎因，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH