5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑氧代六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基‑6‑氧代己酸酯类化合物的制备方法，包括：(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑3‑取代苯基二氢‑3H,5H‑咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5,7(6H)‑二酮化合物与羰基保护试剂进行反应，生成(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑7,7‑二烷氧基‑3‑取代苯基四氢‑3H,5H‑咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5‑酮化合物；得到的产物再与1，2‑双(三甲基硅氧)环己‑1‑烯进行缩合反应，生成所述的5‑氧代六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基‑6‑氧代己酸酯类化合物。该制备方法原料易得、副反应少、收率高、对环境友好、无毒性，反应条件温和易控且适合生产。

Preparation of 5-Oxyhexahydroimidazo [1,5-c] thiazole-7-yl-6-oxohexanoate compounds

【技术实现步骤摘要】
5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种医药原料合成领域，具体涉及一种5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的制备方法。
技术介绍
d-生物素(biotin)又称维生素H、辅酶R，化学名称(3aS,4S,6aR)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，被用作医药和饲料添加剂。d-生物素分布于动物及植物组织中，可以从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育的必需物质。d-生物素现在一般采用化学合成法得到。d-生物素的结构如下：d-生物素有如下几种合成方法：陈芬儿等人在《高等学校化学学报》，2001，22(7)，1141-1146中报导了一种d-生物素合成方法：以1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸为原料，经顺-1,3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮等，(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮等，(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑并[4,5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物、双苄生物素二酯，脱苄基保护、脱羧得到d-生物素产品。此合成路线必须用到硫代乙酸钾等硫化试剂，环保压力很大。SubhashP.Chavan等人在《JournalofOrganicChemistry》2005,70(5),1901-1903中报导了一种d-生物素合成方法：以半胱氨酸盐酸盐为原料，经(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与1,2-双(三甲基硅氧)环己烯反应，得到(3S,7aR)-6-苄基-7-(1-羟基-2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮，用过氧化叔丁醇氧化、酯化得到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯，用锌粉/醋酸还原开环，再用醋酸/哌啶环合得到5-((3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯，再加氢、脱苄基得到d-生物素。该路线要用到过氧化叔丁醇，工业实施危险性大，中间体甲酯化还需要用到危险的重氮甲烷。(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代--3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯报导的收率为68.6％。陈克喜等人在《有机化学》2006，26(9)，1309-1312报导了一种d-生物素合成方法：以半胱氨酸盐酸盐为原料，经(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与1-三甲基硅氧-1-环己烯反应，得到(3S,7S，7aR)-6-苄基-7-(2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮，用过氧苯甲酸氧化得到6-((3S,7R，7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-羟基己酸，用三氧化铬氧化、酯化得到6-((3S,7R，7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯，用锌粉/醋酸/哌啶开环-环合得到5-((3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯，再加氢、脱苄基得到d-生物素。该路线要使用危险性高的过氧苯甲酸作为氧化剂，又要使用三氧化铬作氧化剂，三氧化铬使用后的含铬废料处理难度大，处理成本高。(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代--3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯报导的收率为71.5％。SubhashP.Chavan和陈克喜报导的方法均采用化学氧化剂，反应杂质多，副反应严重，分离提纯困难，并且危险性较大。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料易得、副反应少、收率高、对环境友好、无毒性，反应条件温和易控且适合生产的5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物合成方法。为此，本专利技术采用的技术方案如下：一种5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的制备方法，包括：(1)(3S,7aR)-6-取代苄基-3-取代苯基二氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(6H)-二酮化合物与羰基保护试剂进行反应，生成(3S,7aR)-6-取代苄基-7,7-二烷氧基-3-取代苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮化合物；(2)步骤(1)得到的(3S,7aR)-6-取代苄基-7,7-二烷氧基-3-取代苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮化合物与1，2-双(三甲基硅氧)环己-1-烯进行缩合反应，生成所述的5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物；所述的(3S,7aR)-6-取代苄基-3-取代苯基二氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(6H)-二酮化合物的结构如式(1)所示：所述的(3S,7aR)-6-取代苄基-7,7-二烷氧基-3-取代苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮化合物的结构如式(2)所示：所述的5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的通式如式(3)所示：式(1)～(3)中，R1选自取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基为C1～C4烷基、卤素或C1～C4烷氧基，优选为甲基、氯或甲氧基；作为优选，所述的R1为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧苯基、邻甲苯基、邻氯苯基或邻甲氧苯基；R2选自取代或者未取代的苄基，所述苄基上的取代基选自C1～C5烷基、卤素或C1～C4烷氧基，优选为甲基、氯或甲氧基；作为优选，所述的R2为苄基、对甲苄基、对氯苄基、对甲氧苄基、邻甲苄基、邻氯苄基或邻甲氧苄基；R3选自C1～C4烷基，优选为甲基或乙基。其中，步骤(2)的反应机理如下：通式(2)化合物在路易斯酸作用下，脱一个烷氧基成通式(2)化合物碳正离子中间体，此碳正离子中间体进攻1，2-双(三甲基硅氧)环己-1-烯双键电子云形成缩合物，缩合物在路易斯酸作用下，脱去另外一个烷氧基成缩合物碳正离子中间体，碳正离子分子内迁移，形成双键，同时环己酮环开环成酯，再酸性水解脱去三甲基硅，生成通式(3)化合物。步骤(1)中，所述的羰基保护试剂由三烷氧鎓四氟硼酸盐和金属醇盐组成；所述的金属醇盐选自醇钠、醇钾或醇锂；所述的羰基保护试剂优选为三甲基氧鎓四氟硼酸盐与甲醇钠的组合，或者三乙基氧鎓四氟硼酸盐与乙醇钠的组合。步骤(1)中，反应时先加入三烷氧鎓四氟硼酸盐充分进行反应，然后再加入金属醇盐进行反应；三烷氧鎓四氟硼酸盐反应时所用的溶剂为卤代烷或醚类溶剂，优选为二氯甲烷、二氯乙烷或异丙醚；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑氧代六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基‑6‑氧代己酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括：(1)(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑3‑取代苯基二氢‑3H,5H‑咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5,7(6H)‑二酮化合物与羰基保护试剂进行反应，生成(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑7,7‑二烷氧基‑3‑取代苯基四氢‑3H,5H‑咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5‑酮化合物；(2)步骤(1)得到的(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑7,7‑二烷氧基‑3‑取代苯基四氢‑3H,5H‑咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5‑酮化合物与1，2‑双(三甲基硅氧)环己‑1‑烯进行缩合反应，生成所述的5‑氧代六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基‑6‑氧代己酸酯类化合物；所述的(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑3‑取代苯基二氢‑3H,5H‑咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5,7(6H)‑二酮化合物的结构如式(1)所示：

【技术特征摘要】
1.一种5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括：(1)(3S,7aR)-6-取代苄基-3-取代苯基二氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(6H)-二酮化合物与羰基保护试剂进行反应，生成(3S,7aR)-6-取代苄基-7,7-二烷氧基-3-取代苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮化合物；(2)步骤(1)得到的(3S,7aR)-6-取代苄基-7,7-二烷氧基-3-取代苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮化合物与1，2-双(三甲基硅氧)环己-1-烯进行缩合反应，生成所述的5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物；所述的(3S,7aR)-6-取代苄基-3-取代苯基二氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(6H)-二酮化合物的结构如式(1)所示：所述的(3S,7aR)-6-取代苄基-7,7-二烷氧基-3-取代苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮化合物的结构如式(2)所示：所述的5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的通式如式(3)所示：式(1)～(3)中，R1选自取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基为C1～C4烷基、卤素或C1～C4烷氧基；R2选自取代或者未取代的苄基，所述苄基上的取代基选自C1～C5烷基、卤素或C1～C4烷氧基；R3选自C1～C4烷基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的羰基保护试剂由三烷氧鎓四氟硼酸盐和金属醇盐组成；所述的金属醇盐选自醇钠、醇钾或醇锂；所述的羰基保护试剂优选为三甲基氧鎓四氟硼酸盐与甲醇钠的组合，或者三乙基氧鎓四氟硼酸盐与乙醇钠的组合。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱洪胜，吴可军，车来滨，张凯超，张甲春，鲁国彬，李其川，于凯，姜恒菊，韦念想，
申请(专利权)人：浙江新和成股份有限公司，浙江新和成药业有限公司，上虞新和成生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33