5-氟尿嘧啶-铂（IV）配合物、中间体、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供5‑氟尿嘧啶‑铂(IV)配合物，中间体和制备方法，由式(1)表示，其中，

5-fluorouracil-platinum (IV) complex, intermediate, preparation method and Application

The invention provides a 5 fluorouracil platinum (IV) complex, an intermediate and a preparation method, expressed by formula (1), in which,

【技术实现步骤摘要】
5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物、中间体、其制备方法及应用
本专利技术属于抗癌化学药物
，尤其是涉及5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物、中间体、其制备方法及应用。
技术介绍
癌症是世界范围内威胁人类生命和健康的重大疾病，是医学界公认的“死亡杀手”。我国每年新发癌症病例高达350万，每年约270万人死于癌症。而且，随着环境污染和人口老龄化等问题的日益严重，癌症的发病率呈持续上升趋势。在世界范围内，结直肠癌的发病率排名第三(新病例945000例，占世界总数的9.4％)，死亡率排名第四(49.2万例死亡，占总数的7.9％)，男性和女性的数量相似。结直肠癌是继乳腺癌之后世界上第二大流行的癌症，在过去的5年中有240万人被诊断出来患有这种疾病。北美、西欧、澳大利亚、新西兰和南美洲南部的大肠癌发病率很高，非洲和亚洲的发病率较低，且所有患者中约有50-60％患有转移性结直肠癌。目前临床治疗结直肠癌的化疗药包括：奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、雷替曲塞、伊立替康或者各药物的联合使用等。其中，5-氟尿嘧啶，化学名为5-fluoropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione，是尿嘧啶5位上氢原子被氟原子取代所得的类似物。5-FU在体内经过代谢才具有细胞毒性，是抑制胸苷酸合成酶(TS)的抗代谢药物，可以干扰细胞正常功能特别是DNA的复制合成，其化学结构与机体内细胞增殖所必需的代谢物质如嘧啶碱相似，能竞争与酶的结合，以伪代谢物的形式掺入到DNA和RNA中，干扰或阻断核酸的生物合成和利用，导致肿瘤细胞死亡。但是5-氟尿嘧啶具有半衰期短、耐药性和生物利用度低等缺点。在其N-1位上进行结构修饰所得的替加氟、卡莫氟、卡培他滨等前药，既发挥了5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用，同时又规避了5-氟尿嘧啶的缺陷。或者将其去其他药物联合使用来提高药效，比如顺铂、奥沙利铂，尤其与同时与奥沙利铂和四氢叶酸钙联合使用治疗结直肠癌。奥沙利铂是一种铂基化合物，由铂原子与1,2-二氨基环己烷和草酸盐基团络合而成。对奥沙利铂作用机制的研究表明，奥沙利铂生物转化产生的水衍生物与DNA相互作用形成链间和链内交联，导致DNA合成的破坏，以及随后的细胞毒性和抗肿瘤作用。1992年，奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶治疗结直肠癌的首次临床使用，是铂类药物癌症治疗发展史上的里程碑之一。但是奥沙利铂包括顺铂在内的二价铂类药物的耳毒性、肾毒性以及神经毒性严重的限制了它们在临床上的应用与发展。四价铂的出现为铂类药物的发展开辟了新的天地。四价铂是由顺铂、奥沙利铂等二价铂通过双氧水氧化后，再与具有生物活性的分子或具有靶向性、光敏性、载药分子等通过酯化反应得到的一类新型铂类抗肿瘤药物。四价铂进入细胞后，在细胞中能被还原性物质(如抗坏血酸和谷胱甘肽)还原成母体二价铂并释放出生物活性分子，在提到抗肿瘤作用的同时降低毒副作用。比如，阿司匹林铂的抗炎作用和抗肿瘤活性明显优于顺铂及顺铂与阿司匹林的联合使用，其毒性也较顺铂小。基于奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶及顺铂联合5-氟尿嘧啶的临床应用，设计合成了一系列与5-氟尿嘧啶相关的四价铂前药分子，旨在降低顺铂、奥沙利铂与5-氟尿嘧啶的毒副作用的同时达到协同增敏的作用。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物、中间体、其制备方法及应用，该5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物可降低顺铂、奥沙利铂与5-氟尿嘧啶的毒副作用，同时对治疗癌症和抗肿瘤药物有协同增敏作用。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物，由下式(1)表示：其中，选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂或米铂，优选的，为顺铂或奥沙利铂；R1为-CnH2n-，n为整数且n≥1，优选的，-CnH2n-为直链基团，R2为-CmH2m+1，m为整数且m≥1，优选的，-CmH2m+1为直链基团。其中，n≤6，优选的，n≤2。其中，m≤20，优选的，m≤17，进一步优选的，2≤m≤17，其中，m取自4、5、6、15、17。其中，由下式(2)-(12)中任一结构式表示，更优选的，由式(2)-(9)任一结构式表示：本专利技术的另一目的是提供一种5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物中间体，由下式(13)表示：其中，选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂或米铂，优选的，为顺铂或奥沙利铂；R1为-CnH2n-，n为整数且n≥1，优选的，n≤6，更优选的，n≤2；优选的，-CnH2n-为直链基团。本专利技术的又一目的是提供一种制备上述5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物的方法，其特征在于：包括：1)将式(14)化合物与式(15)化合物在第一缩合剂与第一缚酸剂存在的条件下发生酯化反应，得到式(13)化合物；2)将式(13)化合物与式(16)化合物发生酯化反应，得到所述5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物；其中，选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂或米铂，优选的，为顺铂或奥沙利铂；R1为-CnH2n-，n为整数且n≥1，优选的，-CnH2n-为直链基团，R2为-CmH2m+1，m为整数且m≥1，优选的，-CmH2m+1为直链基团。其中，式(14)化合物的制备方法包括：将5-氟尿嘧啶与甲醛反应得到式(17)化合物；式(17)化合物与式(18)化合物在第二缩合剂与第二缚酸剂存在的条件下发生酯化反应，得到式(14)化合物其中，步骤1)中，所述第一缩合剂为TBTU；所述第一缚酸剂为三乙胺；反应中原料比为：式(14)化合物：式(15)化合物：第一缩合剂：第一缚酸剂为1-1.2：1：1.2-2：1.2-2，优选的，原料比为1：1：2：2；优选的，反应在避光且惰性气体保护的条件下进行。其中，第二缩合剂为DMAP；第二缚酸剂为三乙胺。本专利技术的再一目的是提供上述5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物在制备抗肿瘤、乳腺癌、结肠癌、子宫颈癌或肺癌药物中的应用。本专利技术具有的优点和积极效果是：本专利技术的5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物用于治疗癌症，IC50值明显低于顺铂、奥沙利铂、5-FU以及联合给药，表现出对癌症细胞具有较好的抗增殖能力，对人正常细胞的杀伤力较顺铂和奥沙利铂小，具有较好的选择性，其中奥沙利铂体系的化合物细胞选择性更为明显；该制备方法反应步骤少，操作简单。具体实施方式本专利技术涉及一种5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物，其特征在于：由下式(1)表示：其中，选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂或米铂，优选的，为顺铂或奥沙利铂；R1为-CnH2n-，n为整数且n≥1，优选的，-CnH2n-为直链基团，R2为-CmH2m+1，m为整数且m≥1，优选的，-CmH2m+1为直链基团。其中，顺铂结构式为奥沙利铂结构式为卡铂结构式为庚铂结构式为奈达铂结构式为米铂结构式为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂和米铂均为常用的二价铂抗肿瘤药物，其均可氧化为结构相近的四价铂，作为四价铂抗肿瘤药物其化学性质相近，因此，与5-氟尿嘧啶通过化学键连接后均具有抗肿瘤效果。卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂和米铂均是在顺铂的基础上进行的改造，这些铂与顺铂具有相似的平面结构，两个惰性胺和两个离去基团，进入体内后水解活化，作用于DNA的碱基对发挥作用，以顺铂为代表的结构改造后的5-氟尿嘧啶将与其他二价铂发挥相似的抗肿瘤疗效。-CnH2n-表示烷烃中失去两个氢原子形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5‑氟尿嘧啶‑铂(IV)配合物，其特征在于：由下式(1)表示：

【技术特征摘要】
1.5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物，其特征在于：由下式(1)表示：其中，选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂或米铂，优选的，为顺铂或奥沙利铂；R1为-CnH2n-，n为整数且n≥1，优选的，-CnH2n-为直链基团，R2为-CmH2m+1，m为整数且m≥1，优选的，-CmH2m+1为直链基团。2.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物，其特征在于：n≤6，优选的，n≤2。3.根据权利要求1或2所述的5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物，其特征在于：m≤20，优选的，m≤17，进一步优选的，2≤m≤17。4.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物，其特征在于：由下式(2)-(12)中任一结构式表示，优选的，由式(2)-(9)任一结构式表示：5.5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物中间体，其特征在于：由下式(13)表示：其中，选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂或米铂，优选的，为顺铂或奥沙利铂；R1为-CnH2n-，n为整数且n≥1，优选的，n≤6，更优选的，n≤2；优选的，-CnH2n-为直链基团。6.制备如权利要求1-4任一所述的5-氟尿嘧啶-铂(IV)配合物的方法，其特征在于：包括：1)将式(14)化合物与式(15)化合物在第一缩合剂与第一缚酸剂存在的条件下发生酯化反应，得到如权利要求5所述的式(13)化合物；2)将式(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐靖源，张然，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：天津,12