一种稳定性高且毒副产物生成量小的左卡尼汀注射液及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种稳定性高且毒副产物生成量小的左卡尼汀注射液及其制备方格，该注射液含有左卡尼汀、氯化钠、三羟甲基氨基甲烷‑盐酸缓冲液和注射用水，每升所述左卡尼汀注射液中含有150‑180g左卡尼汀和5‑7g氯化钠，所述左卡尼汀注射液的pH为7.4‑7.6。该左卡尼汀注射液稳定性高且毒副产物2(5H)‑呋喃酮生成量小。不仅如此，该制备方法简单，可控，具有较高的推广应用价值。

A levocarnitine injection with high stability and low production of toxic by-products and its preparation method

The invention discloses a levocarnitine injection with high stability and low by-product production and its preparation grid. The injection contains levocarnitine, sodium chloride, trimethylol aminomethane hydrochloric acid buffer and water for injection. The levocarnitine injection contains 150 180 g levocarnitine and 5 7 g sodium chloride per liter, and the pH of the levocarnitine injection is 7.4 7.6. The levocarnitine injection has high stability and low production of 2(5H) Moreover, the preparation method is simple and controllable, and has high popularization and application value.

【技术实现步骤摘要】
一种稳定性高且毒副产物生成量小的左卡尼汀注射液及其制备方法
本专利技术涉及左卡尼汀注射液，具体地，涉及一种稳定性高且毒副产物生成量小的左卡尼汀注射液及其制备方法。
技术介绍
对于慢性肾衰的患者来说，维持性血液透析是一种不可替代的治疗手段。但是，维持性透析不能完全纠正尿毒症的代谢紊乱和彻底清除体内蓄积的毒性物质，因为透析患者血浆游离左卡尼汀水平会明显低于正常人水平，透析两年以上的患者均会出现左卡尼汀缺乏症。左卡尼汀缺乏会影响线粒体对游离脂肪酸的氧化，导致能量代谢障碍，同时，由于乙酰辅酶A在线粒体积聚，可对细胞产生毒性作用。其临床表现为低血压、肌痉挛、心肌病、心律失常以及透析耐受性降低等，严重影响患者的生活质量和长期的存活率，故补充左卡尼汀极为重要。通用名：左卡尼汀；化学名：(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基-1-丙胺氢氧化物；理化性质：在水或乙醇中易溶，在丙酮或乙醚中几乎不溶；在甲酸中易溶；离子结构式：分子式：C7H15NO3；分子量：161.20；药理类型：左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中需要的体内天然物质。作用机制：左卡尼汀(L-carnitine即左旋肉碱)，是一种水溶性季胺化合物，能将长链脂肪酸转运至线粒体进行β-氧化，产生三磷酸腺苷(ATP)，另外还有刺激肝内酮体生成、参与调节线粒体内乙酰辅酶A/辅酶A的比率、酰化解毒的作用。适应症：适用于慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。但是，目前研究表明，左卡尼汀的光稳定性差，且在高温下易产生一种有毒物质2(5H)-呋喃酮，2(5H)-呋喃酮，别名2-丁烯-4-内酯，内源性糖酸，是一种引起饱腹感的内源性物质，腹腔注射、静脉注射、脑室内注射、灌胃给药后，会引起饱腹感进而引发进食抑制。另外，2(5H)-呋喃酮是下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感传出神经的激活物质和免疫功能调节物质。因此，如何提供一种稳定性高的左卡尼汀注射液及其制备方法，是目前亟待解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种稳定性高且毒副产物2(5H)-呋喃酮生成量小的左卡尼汀注射液，并且在解决该技术问题的基础上提供一种简单的制备该注射液的方法。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种稳定性高且毒副产物生成量小的左卡尼汀注射液，该注射液含有左卡尼汀、氯化钠、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液和注射用水，每升所述左卡尼汀注射液中含有150-180g左卡尼汀和5-7g氯化钠，所述左卡尼汀注射液的pH为7.4-7.6。本专利技术还提供一种稳定性高且毒副产物生成量小的左卡尼汀注射液的制备方法，其中，包括以下步骤：(1)称取氯化钠，加入三羟甲基氨基甲烷–盐酸缓冲液混合至完全溶解；(2)加入药用炭，过滤脱炭，得到滤液；(3)加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要时用三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液或盐酸溶液调节pH范围至7.4-7.6；(4)所得溶液过滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，灭菌，得左卡尼汀注射液，相对于每升所述左卡尼汀注射液，左卡尼汀用量为150-180g，氯化钠用量为5-7g。在上述技术方案中，左卡尼汀在弱碱性条件下，稳定性得到提高，不仅光稳定性增强，而且，2(5H)-呋喃酮的生成量明显下降。我们推断，弱碱性的环境，抑制了左卡尼汀酯环化的过程，从而使得2(5H)-呋喃酮的生成量下降，而左卡尼汀注射液的稳定性提高(左卡尼汀分解为2(5H)-呋喃酮的原理见下面反应式)。而三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液(Tris-盐酸缓冲液)提高了左卡尼汀在水溶液中的稳定性。不仅如此，本专利技术的左卡尼汀注射液应用简单的方法解决了长久以来未解决的技术问题，取得良好的技术效果，具有较高的推广应用价值。本专利技术的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术提供一种稳定性高且毒副产物生成量小的左卡尼汀注射液，该注射液含有左卡尼汀、氯化钠、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液和注射用水，每升所述左卡尼汀注射液中含有150-180g左卡尼汀和5-7g氯化钠，所述左卡尼汀注射液的pH为7.4-7.6。在上述技术方案中，左卡尼汀在弱碱性条件下，稳定性得到提高，不仅光稳定性增强，而且，2(5H)-呋喃酮的生成量明显下降。我们推断，弱碱性的环境，抑制了左卡尼汀酯环化的过程，从而使得2(5H)-呋喃酮的生成量下降，而左卡尼汀注射液的稳定性提高(左卡尼汀分解为2(5H)-呋喃酮的原理见下面反应式)。而三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液(Tris-盐酸缓冲液)提高了左卡尼汀在水溶液中的稳定性。三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液中三羟甲基氨基甲烷的浓度可在较宽范围内进行调整，只要调整后的pH符合本专利技术的要求，即可实现本专利技术。在本专利技术一种优选的实施方式中，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液中三羟甲基氨基甲烷的浓度为0.04-0.06mol/L。可以进一步提高左卡尼汀注射液的稳定性和副产物2(5H)-呋喃酮的生成。本专利技术还提供一种前文所述的一种稳定性高且毒副产物生成量小的左卡尼汀注射液的制备方法，其中，包括以下步骤：(1)称取氯化钠，加入三羟甲基氨基甲烷–盐酸缓冲液混合至完全溶解；(2)加入药用炭，过滤脱炭，得到滤液；(3)加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要时用三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液或盐酸溶液调节pH范围至7.4-7.6；(4)所得溶液过滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，灭菌，得左卡尼汀注射液，相对于每升所述左卡尼汀注射液，左卡尼汀用量为150-180g，氯化钠用量为5-7g。在上述技术方案中，左卡尼汀在弱碱性条件下，稳定性得到提高，不仅光稳定性增强，而且，2(5H)-呋喃酮的生成量明显下降。我们推断，弱碱性的环境，抑制了左卡尼汀酯环化的过程，从而使得2(5H)-呋喃酮的生成量下降，而左卡尼汀注射液的稳定性提高。而三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液(Tris-盐酸缓冲液)提高了左卡尼汀在水溶液中的稳定性。在本专利技术一种优选的实施方式中，相对于每升所述左卡尼汀注射液，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液0.15-0.3L。在本专利技术一种优选的实施方式中，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液的pH为7.8-8.2。在本专利技术一种优选的实施方式中，药用炭的添加量为第(1)步中三羟甲基氨基甲烷–盐酸缓冲液添加量的0.05-0.1％(v/v)。可有效提高过滤效率，进一步节约制备流程。在本专利技术一种优选的实施方式中，过滤终端的孔径不大于0.25μm。可有效提高过滤效率。对于上述技术方案中的灭菌方式，可有多种选择，在本专利技术一种优选的实施方式中，灭菌的温度为115-123℃。在此情况下，溶液中的热性菌可被杀除，并且对溶液的影响较小。而对于灭菌时间，可在较宽范围内进行调整，在本专利技术一种优选的实施方式中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定性高且毒副产物生成量小的左卡尼汀注射液，其特征在于，该注射液含有左卡尼汀、氯化钠、三羟甲基氨基甲烷‑盐酸缓冲液和注射用水，每升所述左卡尼汀注射液中含有150‑180g左卡尼汀和5‑7g氯化钠，所述左卡尼汀注射液的pH为7.4‑7.6。

【技术特征摘要】
1.一种稳定性高且毒副产物生成量小的左卡尼汀注射液，其特征在于，该注射液含有左卡尼汀、氯化钠、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液和注射用水，每升所述左卡尼汀注射液中含有150-180g左卡尼汀和5-7g氯化钠，所述左卡尼汀注射液的pH为7.4-7.6。2.根据权利要求1所述的左卡尼汀注射液，其中，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液中三羟甲基氨基甲烷的浓度为0.04-0.06mol/L。3.一种稳定性高且毒副产物生成量小的左卡尼汀注射液的制备方法，其中，包括以下步骤：(1)称取氯化钠，加入三羟甲基氨基甲烷–盐酸缓冲液混合至完全溶解；(2)加入药用炭，过滤脱炭，得到滤液；(3)加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要时用三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液或盐酸溶液调节pH范围至7.4-7.6；(4)所得溶液过滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，灭菌，得左卡尼汀注射液，相对于...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖年生，邹明明，胡贤德，眭荣春，
申请(专利权)人：江西润泽药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36